TFIIA Inhibitoren

Gängige TFIIA Inhibitors sind unter underem Triptolide CAS 38748-32-2, α-Amanitin CAS 23109-05-9, DRB CAS 53-85-0, Flavopiridol Hydrochloride CAS 131740-09-5 und Actinomycin D CAS 50-76-0.

Chemische Inhibitoren des Transkriptionsfaktors IIA (TFIIA) wirken über verschiedene Mechanismen, um das ordnungsgemäße Funktionieren dieses für den Transkriptionsinitiierungsprozess wichtigen Proteins zu beeinträchtigen. Triptolid ist ein solcher Inhibitor, der die Transkriptionsaktivität auf der Kernebene unterbricht, indem er den Aufbau der Transkriptionsmaschinerie an der Promotorstelle verhindert und dadurch die Bindung von TFIIA an den DNA-Komplex blockiert. In ähnlicher Weise bindet Distamycin B (DrB) an die Nebenrille der DNA, wodurch eine physische Barriere für TFIIA geschaffen wird und somit dessen Zugang zu den DNA-Bindungsstellen verhindert wird. Diese Wirkung führt zu einer funktionellen Hemmung von TFIIA im Transkriptionsinitiationskomplex. Actinomycin D übt seine hemmende Wirkung aus, indem es sich an der Stelle des Transkriptionsinitiationskomplexes in die DNA einlagert, die RNA-Polymerase II behindert und folglich die Verlängerung der RNA-Kette verhindert, an deren Initiierung TFIIA beteiligt ist. Ein weiteres DNA-Interkalationsmittel, Mitoxantron, behindert ebenfalls die Funktion von TFIIA, indem es DNA-Brüche verursacht und die Transkriptionsprozesse behindert.

Oxaliplatin, das DNA-Addukte und Querverbindungen bildet, beeinträchtigt die TFIIA-Funktionalität in ähnlicher Weise, indem es die DNA-Struktur verändert und die für die Transkriptionsinitiierung notwendige Komplexbildung verhindert. α-Amanitin zielt spezifisch auf die RNA-Polymerase II ab und hemmt damit indirekt die Rolle von TFIIA bei der Transkriptionsinitiierung, indem es die von ihm unterstützte Maschinerie behindert. Etoposid und Camptothecin, die auf die Topoisomerase II bzw. I abzielen, führen zu DNA-Schäden und zur Stabilisierung von DNA-Topoisomerase-Komplexen und verhindern so die für eine wirksame Funktion von TFIIA erforderliche DNA-Entfaltung. Cordycepin, ein Nukleosidanalogon, beendet die Verlängerung der RNA-Kette vorzeitig und hemmt damit indirekt TFIIA, indem es den Transkriptionsprozess stoppt, den es erleichtert. Flavopiridol hemmt CDK9, einen Teil des P-TEFb-Komplexes, der für die Transkriptionsverlängerung jenseits der Promotor-nahen Pausenstellen notwendig ist, und reduziert so die Transkriptionsinitiierung, wo TFIIA aktiv ist. Schließlich unterbricht Brefeldin A den intrazellulären Transport, was indirekt zu einer Hemmung von TFIIA führt, indem es den Transport und die Lokalisierung wichtiger Transkriptionsfaktoren und Kofaktoren beeinträchtigt.