SULT1A4 Inhibitoren

Gängige SULT1A4 Inhibitors sind unter underem Adenosine CAS 58-61-7, DHEA CAS 53-43-0, Bisphenol A, Phloretin CAS 60-82-2 und Miconazole CAS 22916-47-8.

SULT1A4-Inhibitoren lassen sich auf der Grundlage ihres Wirkmechanismus in Kategorien wie kompetitive Inhibitoren, nicht-kompetitive Inhibitoren und Co-Substrat-Modulatoren einteilen. Kompetitive Inhibitoren wie DHEA und Progesteron konkurrieren direkt mit dem Substrat um die Besetzung des aktiven Zentrums. Aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit dem nativen Substrat können sie sich effektiv binden, wodurch das Enzym an der Katalyse seiner beabsichtigten Reaktion gehindert wird. Bisphenol A und Methotrexat fallen ebenfalls in diese Kategorie, wenn auch mit einem anderen Substratähnlichkeitsprofil. Diese Verbindungen docken an das aktive Zentrum an und vermindern die Sulfonierungskapazität von SULT1A4.

Nichtkompetitive Inhibitoren wie Miconazol wirken auf die Enzymkinetik, ohne die Substratbindung direkt zu beeinträchtigen. Sie verändern die Aktivität des Enzyms, indem sie die Verwertung von PAPS, einem wesentlichen Co-Substrat bei der von SULT1A4 katalysierten Sulfonierungsreaktion, beeinträchtigen. Co-Substrat-Modulatoren wie Adenosin und Isoniazid hemmen SULT1A4 indirekt, indem sie die intrazellulären Spiegel oder die funktionelle Verfügbarkeit von PAPS beeinflussen. Curcumin stellt einen Sonderfall dar, da es sich an eine allosterische Stelle von SULT1A4 bindet und so strukturelle Veränderungen hervorruft, die letztlich die Fähigkeit des Enzyms, seine katalytische Funktion auszuführen, verringern. Andere Inhibitoren wie Phloretin und Indomethacin konkurrieren um das Co-Substrat PAPS und verringern dessen Verfügbarkeit für den Sulfonierungsprozess. Ascorbinsäure und Folsäure fügen eine weitere komplexe Ebene hinzu, wobei erstere mit der Sulfonatgruppe des Enzyms reagiert und letztere als Konkurrent von PAPS wirkt. Diese Verbindungen schaffen aufgrund ihrer unterschiedlichen, aber gezielten Wirkungen ein biochemisches Umfeld, das für eine effektive Funktion von SULT1A4 weniger förderlich ist.