Smt3 Inhibitoren

Gängige Smt3 Inhibitors sind unter underem Anacardic Acid CAS 16611-84-0, Gallotannin CAS 1401-55-4, Arsenic(III) oxide CAS 1327-53-3, N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0 und Pirarubicin CAS 72496-41-4.

Die als Smt3-Inhibitoren bekannte chemische Klasse umfasst eine Vielzahl von Verbindungen, die den SUMOylierungsweg an verschiedenen Stellen beeinflussen, von der anfänglichen Aktivierung von Smt3 durch das Enzym E1 bis zu seiner endgültigen Konjugation an Zielproteine durch E2- und E3-Ligasen. Diese Verbindungen entfalten ihre hemmende Wirkung oft durch Eingriffe in die enzymatische Maschinerie, die direkt an der Konjugation von Smt3 an Substrate beteiligt ist, oder durch die Veränderung zellulärer Wege, die indirekt den SUMOylierungsprozess beeinflussen.

Die meisten Smt3-Inhibitoren wirken durch die Störung der Aktivität von SUMO-spezifischen Enzymen. So können beispielsweise Ginkgolsäure und Anacardsäure das aktivierende Enzym E1 hemmen, das eine Schlüsselrolle bei der Bindung von Smt3 an Zielproteine spielt. NEM modifiziert chemisch die Cysteine in SUMO-konjugierenden Enzymen, was deren Aktivität blockiert. In ähnlicher Weise wirkt ML-792 als starker Inhibitor des SUMO-aktivierenden Enzyms SAE und verhindert direkt die Einleitung des SUMOylierungsprozesses. Andere Verbindungen wie 2-D08 greifen in das SUMO E2 konjugierende Enzym ein und verhindern die Übertragung von Smt3 auf Substrate. Neben der direkten Hemmung des Enzyms wirken einige Smt3-Inhibitoren durch Veränderung der intrazellulären Umgebung. Verbindungen wie Arsentrioxid und Chloroquin induzieren Stressreaktionen bzw. verändern den intrazellulären pH-Wert, was zu einer Verringerung der gesamten SUMOylierungsaktivität führen kann. Diese indirekte Hemmung kann entweder auf eine Herunterregulierung der Komponenten der SUMOylierungsmaschinerie oder auf eine Beeinträchtigung ihrer Funktion aufgrund von zellulärem Stress zurückzuführen sein.