RIZ Inhibitoren

Gängige RIZ Inhibitors sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, Trichostatin A CAS 58880-19-6, Mithramycin A CAS 18378-89-7, 5-Azacytidine CAS 320-67-2 und 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5.

Chemische Inhibitoren von RIZ können durch verschiedene Mechanismen die Aktivität des Proteins in der Zelle hemmen. Staurosporin, ein leistungsstarker Kinase-Inhibitor, unterbricht die für die RIZ-Aktivierung erforderlichen Phosphorylierungsereignisse. Durch die Hemmung dieser Kinasen verhindert Staurosporin effektiv die posttranslationalen Modifikationen, die RIZ für seine Funktion benötigt. Darüber hinaus wird die Rolle von RIZ bei der Chromatinmodifikation durch eine Reihe von Histon-Deacetylase-Inhibitoren gezielt beeinflusst. Trichostatin A und Vorinostat (Suberoylanilid-Hydroxamsäure) halten einen hyperacetylierten Zustand der Histone aufrecht, der die Histon-Methyltransferase-Aktivität von RIZ beeinträchtigen kann. Diese Veränderung des Histonmodifikationsstatus durch Trichostatin A und Vorinostat ist ein Mittel zur Hemmung der Chromatin-modifizierenden Funktionen von RIZ.

Darüber hinaus können Chemikalien, die direkt mit der DNA interagieren, wie Mithramycin A, den Zugang von RIZ zu seinen DNA-Bindungsstellen behindern und so seine regulatorischen Funktionen hemmen. In ähnlicher Weise können Entinostat (MS-275) und Panobinostat, indem sie die Acetylierung der Histone aufrechterhalten, RIZ unterdrücken, indem sie es daran hindern, die Chromatinlandschaft zu verändern. Romidepsin, ein zyklisches Peptid, nutzt seine hemmende Wirkung auf die Histon-Deacetylase, um der Fähigkeit von RIZ entgegenzuwirken, Histone zu verändern, was zu einer Hemmung seiner Aktivität führt. Sirtinol wirkt ebenfalls durch Hemmung der Histon-Deacetylase, konzentriert sich jedoch auf Sirtuin-Histon-Deacetylasen, was auf einen indirekten Weg zur Dämpfung der RIZ-Aktivität hindeutet. Auf einem anderen Weg führen Proteasom-Inhibitoren wie MG132 und Bortezomib zur Anhäufung von ubiquitinierten Proteinen. Diese Behinderung des proteasomalen Abbauwegs kann RIZ indirekt hemmen, indem es seine negativen Regulatoren in der Zelle stabilisiert, was zu einer Abnahme der funktionellen Aktivität von RIZ führt. Darüber hinaus erzeugen DNA-Methyltransferase-Inhibitoren wie 5-Azacytidin und Decitabin eine DNA-Methylierungslandschaft, die dem durch RIZ regulierten Methylierungsmuster nicht förderlich ist, wodurch seine genregulatorischen Funktionen gehemmt werden.