RFC Inhibitoren

Gängige RFC Inhibitors sind unter underem Aphidicolin CAS 38966-21-1, β-Lapachone CAS 4707-32-8, Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0 und Mitomycin C CAS 50-07-7.

Chemische Inhibitoren des Replikationsfaktors C (RFC) entfalten ihre Wirkung über verschiedene Mechanismen, die die DNA-Replikation und Reparaturprozesse behindern. Aphidicolin, ein tetrazyklisches Diterpen-Antibiotikum, wirkt spezifisch auf die DNA-Polymerasen α und δ, die für die DNA-Synthese entscheidend sind. RFC, das für das Aufschieben der PCNA-Klammer auf die DNA unerlässlich ist und dadurch die Replikation erleichtert, wird durch die Hemmung der DNA-Polymerase δ durch Aphidicolin in seiner Funktion behindert. In ähnlicher Weise schränkt Hydroxyharnstoff die Verfügbarkeit von Desoxyribonukleotid-Pools ein, indem er die Ribonukleotid-Reduktase hemmt, ein Schlüsselenzym für die DNA-Synthese. Diese Verringerung der Nukleotidverfügbarkeit schränkt die Aktivität von RFC ein, da es Nukleotide für die PCNA-Klammerladung und die anschließende DNA-Synthese benötigt. Andererseits wird Gemcitabin, ein Nukleosidanalogon, in die DNA eingebaut und unterbricht so den natürlichen Ablauf der DNA-Replikation, wenn RFC aktiv ist.

Weitere hemmende Wirkungen auf RFC gehen von Wirkstoffen aus, die DNA-Schäden hervorrufen. β-Lapachon, ein natürliches Chinon, stört die DNA-Reparaturmechanismen, die von der Funktionalität des RFC abhängig sind. Topoisomerase-Inhibitoren wie Camptothecin und Etoposid verursachen Einzelstrang- bzw. Doppelstrang-DNA-Brüche. Diese Brüche in der DNA-Struktur machen das Substrat für die Wirkung von RFC ungeeignet. Ebenso verzerren DNA-Interkalatoren und Vernetzungsmittel wie Doxorubicin und Mitomycin C die DNA-Helix und behindern so die RFC-vermittelte Ladung von PCNA. Cisplatin entfaltet seine Wirkung durch die Bildung von DNA-Addukten und Intrastrang-Querverbindungen, die die Replikationsmaschinerie, einschließlich RFC, blockieren. Actinomycin D bindet an die DNA und hemmt die Transkriptionsdehnung, was sich indirekt auf den RFC auswirkt, der für seine Funktion auf die richtige Struktur und Integrität der DNA angewiesen ist. Bleomycin, das die DNA-Stränge durch oxidative Schädigung spaltet, beeinträchtigt ebenfalls indirekt die Funktionsfähigkeit von RFC, indem es die DNA, auf die es wirkt, selbst schädigt. Fludarabin, ein Purinanalogon, stört sowohl die DNA-Polymerisation als auch die Nukleotidsynthese, was die Wirkung von RFC bei der DNA-Replikation weiter beeinträchtigt.