PIH1D2 Inhibitoren

Gängige PIH1D2 Inhibitors sind unter underem Disulfiram CAS 97-77-8, Bortezomib CAS 179324-69-7, Carfilzomib CAS 868540-17-4, Oprozomib CAS 935888-69-0 und Ixazomib CAS 1072833-77-2.

Chemische Inhibitoren von PIH1D2 können die Funktion des Proteins über verschiedene biochemische Wege beeinträchtigen. Geldanamycin, Novobiocin, Celastrol, 17-AAG (Tanespimycin) und Radicicol haben in ihrem Wirkmechanismus ein gemeinsames Ziel: Sie binden an Hsp90, ein Chaperonprotein, das bei der ordnungsgemäßen Faltung von PIH1D2 hilft. Die Hemmung von Hsp90 durch diese Chemikalien führt zu einer Destabilisierung von PIH1D2 und verhindert, dass es seinen reifen, funktionellen Zustand erreicht. In ähnlicher Weise beeinflusst Silibinin die Expression und Aktivität von Hsp90, was zu einer Abnahme der Stabilität und Funktion von PIH1D2 führen würde. Epigallocatechingallat (EGCG) moduliert die Aktivität eines anderen Chaperons, Hsp70, das mit Hsp90 zusammenarbeitet. Diese Modulation kann das Chaperon-Netzwerk stören, das für die korrekte Faltung und Funktion von PIH1D2 erforderlich ist.

Andererseits wirken Withaferin A, MG-132, Disulfiram, Bortezomib, Carfilzomib, Oprozomib, Marizomib, Ixazomib, Clioquinol, Epoxomicin, Lactacystin und Velcade in erster Linie durch Hemmung des Proteasoms, eines Proteinkomplexes, der für den Abbau fehlgefalteter oder geschädigter Proteine verantwortlich ist. Die Hemmung des Proteasoms führt zu einer Anhäufung von ubiquitiniertem PIH1D2, was seinen normalen Umsatz und seine Funktion stören kann. Griseofulvin unterscheidet sich zwar in seiner primären Wirkung, der Beeinträchtigung der Mikrotubuli-Funktion, kann aber indirekt PIH1D2 hemmen, indem es die zelluläre Infrastruktur stört, die für seine ordnungsgemäße Lokalisierung und seinen Transport innerhalb der Zelle erforderlich ist. Chloroquin wirkt sich auf PIH1D2 aus, indem es die lysosomale Funktion und die autophagischen Proteinabbaupfade stört, was zu einer Akkumulation von PIH1D2 führen kann. In der Zwischenzeit bewirkt Puromycin eine vorzeitige Beendigung der Proteinsynthese, was die Bildung neuer PIH1D2-Moleküle verhindern würde. Schließlich können Exisulind und Elesclomol Bedingungen in der Zelle schaffen, die zu einer verringerten Stabilität und Konzentration von PIH1D2 führen, und zwar durch Mechanismen, die einen erhöhten Zellumsatz bzw. oxidativen Stress beinhalten.