PALB2 Aktivatoren

Gängige PALB2 Activators sind unter underem Rucaparib CAS 283173-50-2, Talazoparib CAS 1207456-01-6, ATM Kinase Inhibitor CAS 587871-26-9, KU 60019 CAS 925701-46-8 und SP2509.

PALB2-Aktivatoren sind eine Reihe chemischer Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von PALB2 verstärken, indem sie verschiedene DNA-Schadensreaktionswege manipulieren, um die Abhängigkeit von der homologen Rekombination (HR) zu erhöhen, einem für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität entscheidenden Prozess. PARP-Inhibitoren wie Olaparib, Rucaparib und Talazoparib hemmen die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase, ein Enzym, das für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen verantwortlich ist. Diese Hemmung führt zum Fortbestehen von DNA-Läsionen, die dann in Doppelstrangbrüche umgewandelt werden und die Auflösung durch HR erforderlich machen, wobei PALB2 die Lokalisierung und Stabilisierung von BRCA2 an DNA-Schadstellen erleichtert. DNA-PK-Inhibitoren wie NU7026 und Wortmannin sowie der PI3-Kinase-Inhibitor LY294002 schränken die nicht-homologe Endverbindung (NHEJ), einen konkurrierenden Weg, ein, wodurch die Beteiligung des HR-Wegs erhöht und die Aktivität von PALB2 indirekt verstärkt wird.

Darüber hinaus verstärken ATM-Kinaseinhibitoren wie KU-55933 und KU-60019 sowie der duale ATM- und ATR-Kinaseinhibitor CGK733 den zellulären Bedarf an HR, indem sie die DNA-Schadensreaktion dämpfen, was wiederum die funktionelle Notwendigkeit von PALB2 bei der DNA-Reparatur erhöht. SCR7, das spezifisch auf die Ligase IV abzielt, verschiebt die zelluläre Präferenz für HR bei der DNA-Reparatur, was die Bedeutung von PALB2 noch deutlicher macht. Die orchestrierten Wirkungen dieser Verbindungen konvergieren in der Förderung der HR, einem Weg, an dem PALB2 nicht nur teilnimmt, sondern ein Schlüsselmolekül ist, und gewährleisten so die Verstärkung der Aktivität von PALB2, ohne seine Expression zu verändern oder seine Funktion direkt zu modifizieren. Insgesamt unterstreichen diese Aktivatoren die Unverzichtbarkeit von PALB2 für das Überleben der Zelle und die Erhaltung des Genoms, indem sie ein zelluläres Umfeld orchestrieren, das in hohem Maße auf den HR-Signalweg angewiesen ist, wodurch die biologische Rolle von PALB2 verstärkt wird.