ORNT1 Inhibitoren

Gängige ORNT1 Inhibitors sind unter underem Valproic Acid CAS 99-66-1, Gabapentin CAS 60142-96-3, Levetiracetam CAS 102767-28-2, L-Methionine [R,S]-Sulfoximine CAS 15985-39-4 und Sodium phenylbutyrate CAS 1716-12-7.

Chemische Hemmstoffe von ORNT1 können über verschiedene indirekte Mechanismen wirken, indem sie Wege beeinflussen, die den funktionellen Bedarf an der Aktivität des Proteins verringern. Benzodiazepin und Midazolam beispielsweise sind GABA-Rezeptor-Agonisten, die die hemmende Wirkung von GABA verstärken und dadurch die Aktivität des zentralen Nervensystems dämpfen. Diese Verringerung der neuronalen Erregbarkeit kann zu einem verringerten Bedarf des Harnstoffzyklus führen, der in direktem Zusammenhang mit der Transportfunktion von ORNT1 steht. In ähnlicher Weise erhöht Valproinsäure den GABA-Spiegel, was zu einem weniger aktiven Harnstoffzyklus führt und folglich die Rolle von ORNT1 beim Transport von Ornithin durch die Mitochondrienmembran vermindert. Gabapentin ist zwar kein direkter GABA-Agonist, reduziert aber die neuronale Erregbarkeit durch Verringerung des Kalziumeinstroms in die Neuronen, was zu einem geringeren Bedarf an Harnstoffzyklus führen und indirekt die Aktivität von ORNT1 hemmen kann.

Darüber hinaus werden Verbindungen wie Phenylbutyrat und Natriumphenylbutyrat im Körper in Phenylacetat umgewandelt, das dann mit Glutamin konjugiert und Phenylacetylglutamin bildet, eine Verbindung, die über die Nieren ausgeschieden wird. Dieser alternative Weg zur Entgiftung von Ammoniak kann die Abhängigkeit vom Harnstoffzyklus verringern, bei dem der Ornithintransport durch ORNT1 eine entscheidende Rolle spielt. Methioninsulfoximin hemmt die Glutaminsynthetase, was zu einer Anhäufung von Ammoniak und einem geringeren Bedarf am Harnstoffzyklus führt, wodurch die ORNT1-Aktivität indirekt verringert wird. Die Supplementierung von L-Citrullin kann ebenfalls die funktionelle Notwendigkeit von ORNT1 verringern, indem der Bedarf an Ornithin im Harnstoffzyklus umgangen wird. N-Acetyl-L-Cystein unterstützt durch die Bereitstellung von Cystein für die Glutathionsynthese die Entgiftungsprozesse, die möglicherweise die Belastung des Harnstoffzyklus verringern und damit die Notwendigkeit der ORNT1-Funktion mindern. Antikonvulsiva wie Levetiracetam, Vigabatrin und Zonisamid, die die neuronalen Membranen stabilisieren oder die Verfügbarkeit von GABA erhöhen, können die neuronale Aktivität verringern und indirekt ORNT1 hemmen, indem sie die Belastung des Harnstoffzyklus verringern.