MMR2 Aktivatoren

Gängige MMR2 Activators sind unter underem Cisplatin CAS 15663-27-1, Olaparib CAS 763113-22-0, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Aphidicolin CAS 38966-21-1 und Hydroxyurea CAS 127-07-1.

MMR2 ist ein integraler Bestandteil des DNA-Mismatch-Reparatursystems und wird durch eine Vielzahl chemischer Verbindungen aktiviert, die DNA-Schäden auslösen oder verschlimmern und dadurch eine Reparatur erforderlich machen. So ist beispielsweise bekannt, dass Cisplatin DNA-Addukte bildet, die MMR2 erkennt und an die es bindet, was seine Aktivität als Teil des DNA-Mismatch-Reparaturweges verstärkt. In ähnlicher Weise erhöht Methoxyamin, indem es auf den Basen-Exzisions-Reparaturweg abzielt, die Belastung durch DNA-Läsionen, was indirekt die Aktivität von MMR2 steigern kann. Die Anhäufung von Einzelstrangbrüchen, die durch PARP-Inhibitoren wie Olaparib und Talazoparib verursacht werden, dienen als Substrate für MMR2, wodurch seine funktionelle Aktivität im Reparaturprozess verstärkt wird. Darüber hinaus tragen Etoposid, ein Topoisomerase-II-Inhibitor, und Trabectedin, das die DNA alkyliert, zu einem Anstieg der DNA-Doppelstrangbrüche bzw. der strukturellen Aberrationen bei und erhöhen damit indirekt die funktionellen Anforderungen an MMR2.

Andere Chemikalien wie N6-Furfuryladenin, auch bekannt als Kinetin, verstärken die Funktion von MMR2, indem sie den Bedarf an DNA-Reparaturmechanismen innerhalb der Zelle erhöhen. Mirin, ein MRE11-Inhibitor, und Aphidicolin, ein DNA-Polymerase-Inhibitor, schaffen Bedingungen, die zu einem erhöhten Bedarf an MMR2-vermittelter Mismatch-Reparatur führen, indem sie die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen behindern bzw. blockierte Replikationsgabeln verursachen. Hydroxyharnstoff verursacht durch Hemmung der Ribonukleotidreduktase Replikationsstress, der zu DNA-Fehlanpassungen und anschließender Aktivierung von MMR2 führen kann. Mitomycin C schließlich vernetzt DNA-Stränge und erzeugt komplexe Läsionen, die von der Mismatch-Reparaturmaschinerie erkannt werden, wodurch die Aktivität von MMR2 als Reaktion auf diese Form von DNA-Schäden verstärkt wird. Zusammengenommen erfordern diese Aktivatoren von MMR2 durch ihre gezielten Auswirkungen auf die DNA-Integrität eine erhöhte Funktion von MMR2 bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität.