MAP LC3γ Inhibitoren

Gängige MAP LC3γ Inhibitors sind unter underem Chloroquine CAS 54-05-7, Autophagy Inhibitor, 3-MA CAS 5142-23-4, Bafilomycin A1 CAS 88899-55-2, Wortmannin CAS 19545-26-7 und LY 294002 CAS 154447-36-6.

Die chemische Klasse der MAP-LC3γ-Inhibitoren würde Verbindungen umfassen, die die Aktivität des MAP-LC3γ-Proteins verändern. Da MAP LC3γ an der Autophagie beteiligt ist, würden Inhibitoren dieser Kategorie wahrscheinlich durch Modulation des autophagischen Prozesses wirken. Diese Modulation kann in verschiedenen Stadien der Autophagie stattfinden, einschließlich der Initiierungsphase, der Autophagosom-Kernbildung, der Autophagosom-Verlängerung, der Autophagosom-Reifung und der abschließenden Abbauphase in den Lysosomen. Wirkstoffe wie 3-Methyladenin, Wortmannin, LY294002 und SAR405 zielen auf die frühen Phasen der Autophagie ab und beeinflussen die Bildung von Autophagosomen, in denen MAP LC3γ eine Rolle spielt. Diese Verbindungen hemmen die Aktivität der PI3K-Klasse III (Vps34), die für die Einleitung der Autophagie entscheidend ist. Durch die Hemmung dieser Kinase wird die Bildung von Autophagosomen reduziert, und folglich wird auch die Aktivität von MAP LC3γ bei der Autophagosomenbildung verringert.

Andererseits stören Verbindungen wie Chloroquin, Hydroxychloroquin und Lys05 die späteren Phasen der Autophagie, indem sie die Ansäuerung der Lysosomen verhindern. Diese Ansäuerung ist entscheidend für die Fusion zwischen Autophagosomen und Lysosomen, ein Prozess, der für den Abbau der autophagischen Substrate notwendig ist. Infolgedessen bewirken diese Inhibitoren eine Anhäufung von MAP LC3γ aufgrund der Blockierung des autophagischen Flusses. In ähnlicher Weise verhindert auch Bafilomycin A1 die Verschmelzung von Autophagosom und Lysosom, indem es spezifisch die V-ATPase hemmt, was zu einem Anstieg der mit den Autophagosomen assoziierten MAP-LC3γ-Konzentration führt. Andere Inhibitoren wie Spautin-1, E64d und NH4Cl wirken auf Proteine, die für den Abbau von autophagischen Komponenten in Lysosomen verantwortlich sind. Spautin-1 verringert indirekt die MAP-LC3γ-Konzentration, indem es den Abbau von Proteinen, die mit der Autophagie zusammenhängen, durch die Hemmung der deubiquitinierenden Enzyme USP10 und USP13 fördert. E64d und NH4Cl hingegen hemmen lysosomale Proteasen bzw. erhöhen den lysosomalen pH-Wert, was beides zu einer Beeinträchtigung des Abbaus autophager Vesikel und damit zu einer Anhäufung von MAP-LC3γ führt.