LIN-44 Inhibitoren

Gängige LIN-44 Inhibitors sind unter underem SB 431542 CAS 301836-41-9, IWP-2 CAS 686770-61-6, XAV939 CAS 284028-89-3, Wnt-C59 CAS 1243243-89-1 und PRI-724 CAS 1422253-38-0.

Chemische Inhibitoren von LIN-44 können die Signalwege, an denen dieses Protein beteiligt ist, unterbrechen, indem sie auf verschiedene Schritte der Wnt-Kaskade abzielen. D4476 hemmt die Casein-Kinase 1, eine Kinase, die an der Phosphorylierung von Wnt-Proteinen beteiligt ist, die für deren Funktion unerlässlich ist. Die Hemmung von CK1 durch D4476 kann daher die posttranslationalen Modifikationen beeinträchtigen, die LIN-44 für seine Aktivität benötigt. In ähnlicher Weise behindern IWP-2 und LGK-974 die Aktivität von Porcupine, einem Enzym, das für die Palmitoylierung von Wnt-Proteinen erforderlich ist. Da LIN-44 ein Mitglied der Wnt-Familie ist, verhindert die Blockade von Porcupin durch diese Inhibitoren die notwendige Palmitoylierung von LIN-44 und blockiert damit seine Fähigkeit, sich an der Signalübertragung zu beteiligen.

Weiter unten im Signalweg hemmen XAV-939 und JW55 die Funktion der Tankyrase, was zu einer Stabilisierung von Axin und der anschließenden Förderung des β-Catenin-Abbaus führt. Die LIN-44-Signalisierung ist auf die Verfügbarkeit von β-Catenin angewiesen, um nachgeschaltete Transkriptionsprogramme zu aktivieren, und diese Inhibitoren behindern den Signalweg, indem sie den β-Catenin-Spiegel senken. KY02111 trägt zu diesem Prozess bei, indem es den Abbau von β-Catenin durch Verstärkung der GSK-3β-Aktivität fördert, die Teil des β-Catenin-Zerstörungskomplexes ist. Darüber hinaus unterbricht CCT251545 die Wnt-Signalübertragung, indem es TCF4 hemmt und so die Bildung des β-Catenin/TCF4-Komplexes verhindert, der notwendig ist, damit LIN-44 seine Wirkung entfalten kann. PRI-724 und ICG-001 hemmen beide die Interaktion zwischen β-Catenin und CBP, einem Koaktivator, der für die Transkription von Wnt-Zielgenen erforderlich ist. Indem sie die Bildung des β-Catenin/CBP-Komplexes stören, verhindern diese Inhibitoren die normalerweise durch LIN-44 vermittelte Transkriptionsaktivierung. CGP049090 und FH535 zielen ebenfalls auf die β-Catenin-vermittelte Transkription ab, allerdings durch die Hemmung des TCF/β-Catenin-Komplexes bzw. der β-Catenin/TCF-vermittelten Transkription, was zu einer ähnlichen Herunterregulierung der LIN-44-Signalaktivität führt. WIKI4 wirkt wie JW55 und XAV-939 auf Tankyrase, was die entscheidende Rolle der β-Catenin-Regulierung bei der Kontrolle der LIN-44-Funktion in der Zelle weiter unterstreicht.