JMJD3 Inhibitoren

Gängige JMJD3 Inhibitors sind unter underem GSK J1 CAS 1373422-53-7, 2,4-Pyridinedicarboxylic acid monohydrate CAS 207671-42-9, Suberoylanilide Hydroxamic Acid CAS 149647-78-9, Disulfiram CAS 97-77-8 und 5′-Deoxy-5′-methylthioadenosine CAS 2457-80-9.

Die chemische Klasse der „JMJD3-Inhibitoren" zeichnet sich durch Verbindungen aus, die die enzymatische Aktivität von JMJD3 stören und dadurch den Methylierungsstatus von Histonproteinen beeinflussen können. Diese Inhibitoren wirken über verschiedene Mechanismen, darunter die direkte Bindung an das aktive Zentrum des Enzyms, die Chelatbildung der katalytisch essentiellen Metallionen, die Konkurrenz mit Co-Faktoren oder Substraten oder die Wirkung als Analoga, die die natürlichen Substrate oder Produkte der enzymatischen Reaktion imitieren. Die Wirkung dieser Inhibitoren besteht letztendlich darin, dass sie Methylmarkierungen auf H3K27 aufrechterhalten, was mit der Unterdrückung der Genexpression verbunden ist. Die direkten Inhibitoren wie GSK-J1 und sein Prodrug GSK-J4 sind so konzipiert, dass sie spezifisch an das aktive Zentrum von JMJD3 binden und dessen Fähigkeit zur Demethylierung von H3K27me3 blockieren. Breitbandinhibitoren wie IOX1 und DMOG sind weniger selektiv und hemmen eine Reihe von 2-Oxoglutarat-abhängigen Dioxygenasen, einschließlich JMJD3, indem sie mit dem Co-Faktor 2-Oxoglutarat konkurrieren. Hydroxamsäuren wirken, indem sie die Eisenionen chelatisieren, die für die katalytische Aktivität von JMJD3 entscheidend sind, wodurch die Demethylierungsreaktion blockiert wird. Disulfiram und Bipyridyl wirken ebenfalls durch Metallchelatbildung und stören die metallabhängige enzymatische Aktivität von JMJD3.

Die indirekten Hemmungsmechanismen beinhalten die Modulation zellulärer Signalwege, die die JMJD3-Aktivität beeinflussen. Zum Beispiel können Verbindungen wie Methylthioadenosin indirekt die JMJD3-Aktivität und den Methylierungszustand von Histonen beeinflussen, indem sie die Synthese von S-Adenosylmethionin (SAM), einem universellen Methyldonor, stören. Ebenso können Verbindungen, die mit 2-Oxoglutarat konkurrieren oder an das Eisen im aktiven Zentrum von JMJD3 binden, zu einer allgemeinen Abnahme der JMJD3-Aktivität führen und so das dynamische Gleichgewicht der Methylmarkierungen auf Histonen und die Expression von Genen beeinflussen, die durch die Methylierung H3K27me3 reguliert werden. Die Entwicklung und Erforschung von JMJD3-Inhibitoren ist aufgrund ihrer Fähigkeit, epigenetische Markierungen zu modulieren und dadurch Genexpressionsprofile zu verändern, von Interesse. Die Fähigkeit, die Methylierung von H3K27me3 aufrechtzuerhalten, hat Auswirkungen auf die Erforschung der Entwicklungsbiologie, der Onkogenese und anderer Prozesse, bei denen die Genregulation eine entscheidende Rolle spielt. Die Spezifität und Selektivität dieser Inhibitoren sind für ihren Nutzen in der Forschung von entscheidender Bedeutung, da Off-Target-Effekte aufgrund der allgegenwärtigen Rolle der Methylierung bei der zellulären Regulation zu unbeabsichtigten Folgen führen könnten.