IGF-IIR Aktivatoren

Mangan(II)-chlorid kann die Serin/Threonin-Kinase Akt über den Insulin-Signalweg aktivieren. Die Aktivierung von Akt fördert die Translokation von GLUT4-Transportern an die Zelloberfläche, ein Prozess, der auch durch IGF-II/IGF-IIR moduliert wird, was auf eine Konvergenz der Insulin- und IGF-II-Signalübertragung bei Akt hindeutet. Eine erhöhte GLUT4-Translokation kann auf eine Hochregulierung der IGF-IIR-Aktivität aufgrund des gemeinsamen Signalwegs mit der Insulin-Signalübertragung hindeuten.

Forskolin aktiviert die Adenylatcyclase und erhöht die intrazellulären cAMP-Spiegel, die wiederum die Proteinkinase A (PKA) aktivieren. PKA phosphoryliert und aktiviert den Transkriptionsfaktor CREB, der die IGF-II-Gentranskription verstärken kann. Erhöhte IGF-II-Spiegel können die IGF-IIR-Aktivität hochregulieren, indem sie die Ligandenbindung und die nachfolgenden rezeptorvermittelten Funktionen erhöhen.

Retinsäure reguliert die Expression von IGF-II-mRNA in bestimmten Zelltypen hoch. Die erhöhte IGF-II-Synthese führt zu einer höheren Ligandenverfügbarkeit für IGF-IIR, was die Aktivität des Rezeptors durch Förderung seiner physiologischen Funktionen, wie z. B. der Endozytose von IGF-II, steigern kann.

5-Azacytidin, ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor, kann die Demethylierung des IGF2/H19-Lokus induzieren, was zu einer Hochregulierung der IGF-II-Expression führt. Höhere IGF-II-Spiegel können mit IGF-IIR interagieren und dadurch die funktionelle Aktivität des Rezeptors aufgrund der erhöhten Ligandenpräsenz erhöhen.

Natriumorthovanadat ist ein Inhibitor von Protein-Tyrosin-Phosphatasen. Durch die Hemmung der Dephosphorylierung kann es die Tyrosinphosphorylierung auf dem Insulinrezeptorsubstrat (IRS) verstärken, das auch mit der IGF-II-Signalübertragung in Verbindung steht. Das phosphorylierte IRS kann mit PI3K interagieren und dieses aktivieren, was zu einer nachgeschalteten Signalübertragung führt, die die Wirkung von IGF-IIR verstärken kann, indem sie die Wirkung seines Liganden IGF-II fördert.

Dehydroepiandrosteron (DHEA), ein körpereigenes Steroidhormon, kann die Transkription von IGF-II erhöhen, wodurch mehr Liganden für IGF-IIR zur Verfügung stehen, was indirekt die Aktivität des Rezeptors steigert.

Chloroquin erhöht den endosomalen pH-Wert, was sich auf den rezeptorvermittelten Endozytosevorgang auswirken kann. Da IGF-IIR an der Internalisierung von IGF-II beteiligt ist, kann eine Veränderung des endozytischen Signalwegs die Aktivität von IGF-IIR erhöhen, indem die Interaktion mit seinem Liganden verlängert wird.

Genistein ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, kann aber paradoxerweise bei niedrigeren Konzentrationen die Tyrosinphosphorylierung bestimmter Proteine verstärken. Dies kann indirekt die IGF-II-Signalübertragung durch IGF-IIR verstärken, indem es den Phosphorylierungszustand von Molekülen innerhalb der mit IGF-IIR gemeinsam genutzten Signalwege erhöht und möglicherweise dessen Aktivität beeinflusst.

Piceatannol hemmt die Syk-Kinase, die an der Modulation der zellulären Adhäsion und des endozytischen Signalwegs beteiligt ist. Durch die Hemmung der Syk-Kinase kann Piceatannol die endozytische Kapazität von Zellen verändern und möglicherweise die rezeptorvermittelte Endozytosefunktion von IGF-IIR verstärken.

Spermin kann intrazelluläre Signalwege wie den Akt-Signalweg modulieren, der mit der Insulin/IGF-Signalachse interagiert. Durch die Modulation der Akt-Aktivität kann Spermin den Signalweg beeinflussen, an dem IGF-IIR beteiligt ist, und möglicherweise den Aktivierungszustand des Rezeptors aufgrund einer Erhöhung des IGF-II-Signals verbessern.