IdnK Aktivatoren

Gängige IdnK Activators sind unter underem Cobalt(II) chloride CAS 7646-79-9, Dimethyloxaloylglycine (DMOG) CAS 89464-63-1, Deferoxamine CAS 70-51-9, 1,10-Phenanthroline CAS 66-71-7 und N-[(4-Hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-3-isoquinolinyl)carbonyl]glycine-d3.

Kobalt(II)-chlorid und Kobalt(II)-phosphat beispielsweise ahmen hypoxische Bedingungen nach, indem sie HIF stabilisieren und dadurch die Transkription von Genen fördern, die normalerweise bei niedrigem Sauerstoffgehalt aktiviert werden, zu denen auch IdnK gehören kann. Diese Verbindungen beruhen auf ihrer Fähigkeit, eine hypoxieähnliche Reaktion auszulösen, die zu zellulären Anpassungsprozessen führt, die die IdnK-Aktivität verstärken könnten. Dimethyloxalylglycin, Mimosin und L-Mimosin wirken auf einem verwandten, aber unterschiedlichen Weg; sie hemmen Prolylhydroxylase-Enzyme, die für den Abbau von HIF unter normalen Sauerstoffbedingungen verantwortlich sind. Indem sie den HIF-Abbau verhindern, tragen diese Inhibitoren zur Erhöhung des HIF-Spiegels in der Zelle bei, was zu einer Hochregulierung von IdnK führen kann. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung eines Proteins, das sonst HIF für den Abbau markiert, so dass HIF der Zerstörung entgehen und seine transkriptionelle Kontrolle über auf Hypoxie reagierende Gene ausüben kann.

Eisenchelatoren wie Desferrioxamin und 1,10-Phenanthrolin entziehen der Zelle Eisen, das für die ordnungsgemäße Funktion der Prolylhydroxylasen erforderlich ist. Ohne ausreichendes Eisen können diese Enzyme nicht wirksam arbeiten, was zu einer Akkumulation von HIF und einer anschließenden Zunahme der Aktivität von Genen führt, die auf hypoxische Bedingungen reagieren, darunter möglicherweise IdnK. Acriflavin verfolgt einen anderen Ansatz, indem es in die Dimerisierung von HIF-1α eingreift und so seine Transkriptionsaktivität und damit möglicherweise die Expression von IdnK beeinträchtigt. Silybin und L-Ascorbinsäure sind zwar nicht direkt mit Prolylhydroxylasen verbunden, beeinflussen aber nachweislich die HIF-1α-Synthese bzw. die enzymatische Aktivität, was darauf hindeutet, dass sie die Expression und Aktivität von IdnK indirekt durch die Modulation der HIF-1α-Spiegel beeinflussen könnten.