GABAA Rπ Inhibitoren

Gängige GABAA Rπ Inhibitors sind unter underem (+)-Bicuculline CAS 485-49-4, Picrotoxin CAS 124-87-8, Tetracaine CAS 94-24-6, Penicillin G sodium salt CAS 69-57-8 und tert-Butyl bicyclo[2.2.2]phosphorothionate CAS 70636-86-1.

Chemische Inhibitoren des GABAA Rπ wirken über verschiedene Mechanismen und behindern die normale Funktion dieses Rezeptors. Bicucullin zum Beispiel konkurriert mit der GABA-Bindungsstelle auf dem GABAA Rπ, die für die Aktivierung des Rezeptors und den anschließenden Chloridioneneinstrom, der in der Regel zu einer neuronalen Hyperpolarisation führt, entscheidend ist. Diese direkte Konkurrenz verhindert, dass GABA den Rezeptor aktiviert. In ähnlicher Weise zielt Picrotoxin auf den GABAA Rπ ab, indem es sich in der Chloridkanalpore selbst bindet, den Fluss von Chloridionen effektiv blockiert und dadurch den hyperpolarisierenden Strom hemmt, der die Funktion des Rezeptors kennzeichnet. Strychnin hemmt GABAA Rπ ebenfalls nicht-kompetitiv, allerdings durch Bindung an eine andere Stelle des Chloridkanals, die die Öffnung des Kanals und den Durchfluss der Ionen verhindert.

Auch Tetracain verringert die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Chloridkanal auf dem GABAA Rπ öffnet, und vermindert so die Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber GABA. Penicillin G hat eine weniger spezifische Wirkung, schafft es aber dennoch, an GABAA Rπ zu binden und einen geschlossenen Zustand des Ionenkanals zu fördern, was wiederum die Rezeptoraktivität verringert. FG 7142 wirkt allosterisch, indem es eine Konformationsänderung herbeiführt, die zu einer verringerten Reaktion des Rezeptors führt, während Methaqualon in ähnlicher Weise den GABAA Rπ hemmt, indem es die Struktur des Rezeptors allosterisch verändert, wodurch seine Empfindlichkeit gegenüber GABA verringert wird. TBPS, das sich an die Picrotoxin-Stelle bindet, behindert den Chloridfluss, der für die hemmende Funktion des GABAA Rπ wesentlich ist. Es wird angenommen, dass Thujon als nichtkompetitiver Hemmstoff wirkt, indem es die Chloridkanalpore von GABAA Rπ beeinträchtigt. Sec-Butanol hemmt GABAA Rπ, indem es die Lipidumgebung des Rezeptors stört, was seine Konformation und damit seine Funktion beeinträchtigt. Pentylentetrazol wirkt direkt antagonistisch auf die GABA-modulatorische Stelle des GABAA Rπ, wodurch der Rezeptor nicht mehr richtig aktiviert werden kann. Flumazenil schließlich blockiert die positive allosterische Modulation des GABAA Rπ durch kompetitive Hemmung an der Benzodiazepin-Bindungsstelle, von der bekannt ist, dass sie die Reaktion des Rezeptors auf GABA verstärkt. Jede dieser Chemikalien unterbricht die Funktion des GABAA Rπ über einen eigenen und spezifischen Hemmungsweg, wodurch sichergestellt wird, dass die typische hemmende Signalwirkung des Rezeptors beeinträchtigt wird.