FLTR3 Aktivatoren

Gängige FLTR3 Activators sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, Sunitinib Malate CAS 341031-54-7, Sorafenib CAS 284461-73-0, Lestaurtinib CAS 111358-88-4 und Quizartinib, Free Base CAS 950769-58-1.

Chemische Aktivatoren von FLT3 können das Protein über eine Reihe von Mechanismen aktivieren, die in erster Linie die Interaktion mit der Kinasedomäne betreffen, die für die Funktion des Proteins von zentraler Bedeutung ist. Staurosporin zum Beispiel aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die anschließend FLT3 phosphorylieren kann, wodurch sich seine Kinaseaktivität erhöht. Diese Phosphorylierung dient als Regulationsmechanismus, der FLT3 von einem inaktiven in einen aktiven Zustand versetzt. Da Sunitinib auf mehrere Tyrosinkinase-Rezeptoren abzielt, interagiert es direkt mit FLT3, was zu dessen Aktivierung durch Phosphorylierung führt, einem Prozess, der für die Signalübertragung und die anschließenden zellulären Reaktionen wesentlich ist. Midostaurin und Sorafenib wirken, indem sie an FLT3 binden und eine Konformationsänderung herbeiführen, die die Kinasedomäne aus ihrem autoinhibierten Zustand freisetzt und so das Protein aktiviert. Durch die Bindung dieser Moleküle wird die inaktive Konfiguration von FLT3 gestört, so dass es eine aktive Konformation annehmen kann. In ähnlicher Weise konkurriert Lestaurtinib mit ATP um die Bindung an die Kinasedomäne, und seine Wechselwirkung fördert eine aktive Konformation von FLT3. Diese Bindung unterbricht die Regulationsmechanismen, die FLT3 in einem inaktiven Zustand halten, und erleichtert so seine Aktivierung.

Obwohl Quizartinib in erster Linie für seine hemmende Wirkung auf die FLT3-ITD-Phosphorylierung bekannt ist, kann es auch zur Aktivierung nachgeschalteter, mit FLT3 verbundener Signalwege führen. Diese paradoxe Aktivierung ist eine Folge der komplexen regulatorischen Netzwerke, in denen FLT3 agiert. Gilteritinib und PLX3397 aktivieren FLT3, indem sie daran binden und eine Konformation induzieren, die die Aktivierung der Kinasedomäne begünstigt. Diese Bindung kann eine Kaskade von nachgeschalteten Signalereignissen in Gang setzen, die für ein aktives FLT3 charakteristisch sind. Indem Tandutinib mit ATP an der Kinasedomäne konkurriert, kann es FLT3 durch Hemmung seiner regulatorischen Domäne aktivieren, die normalerweise das Protein in einem inaktiven Zustand hält. Crenolanib und Dovitinib schließlich aktivieren FLT3 durch Unterbrechung der autoinhibitorischen Wechselwirkungen innerhalb des Proteins. Sie binden an FLT3 und verhindern die intramolekularen Wechselwirkungen, die sonst die Kinasedomäne in einer inaktiven Konformation halten würden. Durch diese Unterbrechung kann FLT3 aktiv werden und seine Funktion in den zellulären Signalwegen wahrnehmen. Jede Chemikalie erleichtert durch ihre einzigartige Wechselwirkung mit FLT3 den Übergang des Proteins von einem inaktiven Zustand in einen funktionell aktiven Zustand, der in der Lage ist, Signale innerhalb der Zelle zu übertragen.