DPM1 Inhibitoren

Gängige DPM1 Inhibitors sind unter underem Tunicamycin CAS 11089-65-9, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Swainsonine CAS 72741-87-8, Kifunensine CAS 109944-15-2 und Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2.

Chemische Inhibitoren von DPM1 wirken über verschiedene Mechanismen und stören die normale Funktion dieses Proteins. Tunicamycin hemmt DPM1 direkt, indem es die Übertragung von N-Acetylglucosamin-1-phosphat auf Dolicholphosphat verhindert, einen kritischen Schritt bei der Synthese von dolicholverknüpften Oligosacchariden, bei der DPM1 eine zentrale Rolle spielt. Brefeldin A wirkt indirekt auf DPM1, indem es die Golgi-Struktur destabilisiert und damit die Oligosaccharid-Synthese und -Verarbeitung beeinträchtigt, an der DPM1 beteiligt ist. In ähnlicher Weise führt die Wirkung von Swainsonin und Kifunensin auf die Mannosidase II bzw. I zu einer Anhäufung unsachgemäß verarbeiteter Glykoproteine, was die Substratverfügbarkeit und damit die Aktivität von DPM1 beeinträchtigt. Das gleiche Prinzip gilt für Deoxynojirimycin und Deoxymannojirimycin, die verschiedene Glykosidasen hemmen und sich auf den Pool von Glykoproteinen auswirken, die als Substrate für die enzymatische Funktion von DPM1 dienen.

Im weiteren Verlauf dieser Kaskade führt die Hemmung der Glucosidasen durch Castanospermin zu einer Anhäufung falsch gefalteter Glykoproteine, die das Funktionsspektrum von DPM1 durch Beeinträchtigung des Glykoprotein-Reifungsprozesses stören. Die Fähigkeit von Salubrinal, die Dephosphorylierung von eIF2α zu hemmen, beeinflusst DPM1 indirekt, indem es die Geschwindigkeit der Proteinsynthese verringert, was wiederum die Verfügbarkeit von Substraten für DPM1 beeinträchtigt. Darüber hinaus modifiziert die Endo-β-N-Acetylglucosaminidase H die Verarbeitung von Glykoproteinen, indem sie N-gebundene Oligosaccharide spaltet, was indirekt die Funktion von DPM1 modulieren kann, indem es die Substratverarbeitung verändert. Diese Inhibitoren zeigen eine Reihe von Ansätzen zur Begrenzung der Aktivität von DPM1, von der direkten Blockade der enzymatischen Aktivität bis hin zu indirekten Auswirkungen auf die Glykoproteinsubstrate, die für die ordnungsgemäße Funktion von DPM1 wesentlich sind.