caspase-13 Inhibitoren

Gängige caspase-13 Inhibitors sind unter underem Caspase-3 Inhibitor CAS 210344-95-9, Caspase-8 inhibitor II CAS 210344-98-2, Q-VD-OPH CAS 1135695-98-5, Emricasan CAS 254750-02-2 und VX-765 CAS 273404-37-8.

Chemische Inhibitoren der Caspase-13 können deren Aktivität auf unterschiedliche Weise beeinflussen, je nachdem, auf welche spezifischen molekularen Interaktionen und Prozesse sie abzielen. Z-DEVD-FMK, Z-VDVAD-FMK, Z-LEHD-FMK und Z-IETD-FMK sind allesamt peptidbasierte Inhibitoren, die die natürlichen Substrate von Caspasen nachahmen. Diese Inhibitoren binden irreversibel an das Cystein im aktiven Zentrum der Caspase-13, das für ihre Proteaseaktivität entscheidend ist. Z-DEVD-FMK zum Beispiel ist traditionell für seine starke Affinität zu Caspase-3 bekannt, kann aber aufgrund der Ähnlichkeit der Substraterkennungsstellen zwischen diesen Caspasen auch Caspase-13 hemmen. Z-VDVAD-FMK wirkt in ähnlicher Weise, indem es die aktive Stelle kovalent modifiziert und so Caspase-13 daran hindert, ihre spezifischen Substrate zu spalten, was zu einer Hemmung ihrer Rolle bei der Apoptose führt. Z-LEHD-FMK wirkt stromaufwärts, indem es an Caspase-9 bindet, die ein bekannter Initiator der Caspase-Kaskade ist, die letztlich Caspase-13 aktiviert. Die Hemmung von Caspase-9 verhindert somit die Aktivierung von Caspase-13. Z-IETD-FMK zielt auf Caspase-8 ab, eine Protease, die die Proenzymform von Caspase-13 aktivieren kann, und indem es diese Aktivierung verhindert, hemmt es indirekt Caspase-13.

Andere Inhibitoren wie Q-VD-OPh, Emricasan und VX-765 haben ein breiteres Spektrum in ihrer Caspase-Hemmung. Q-VD-OPh kann Caspase-13 hemmen, indem es direkt an dessen aktives Zentrum bindet und so die proteolytische Spaltung der Caspase-13-Substrate verhindert. Emricasan verhindert die Bildung des Apoptosoms und damit die anschließende Aktivierung von Caspase-13. VX-765 hemmt selektiv die Caspase-1, die am Inflammasom-Weg beteiligt ist; dadurch kann es indirekt die Aktivierung von Caspase-13 hemmen, da der Inflammasom-Weg dafür bekannt ist, dass er nachgeschaltete Caspasen wie Caspase-13 aktiviert. Andere chemische Inhibitoren wie Crizotinib, Parthenolid, PD98059, SB203580 und SP600125 greifen in verschiedene Signalwege ein, die indirekt die Aktivität von Caspase-13 beeinflussen. Crizotinib kann durch die Hemmung von ALK-positiven anaplastischen großzelligen Lymphomen die Aktivierung nachgeschalteter Caspasen, einschließlich Caspase-13, verringern. Parthenolid zielt auf den NF-kB-Signalweg ab, einen entscheidenden Regulator der Apoptose, und moduliert dadurch die zellulären Signalwege, die die Caspase-Aktivierung steuern, was zu einer geringeren Aktivierung von Caspase-13 führt. PD98059, SB203580 und SP600125 hemmen verschiedene Kinasen wie MEK, p38 MAPK bzw. JNK, die Teil der Signalwege sind, die an der Stressreaktion und Apoptose beteiligt sind. Ihre Hemmung kann zu einer geringeren Aktivierung von Caspase-13 führen, da dieses Protein diesen Signalkaskaden nachgeschaltet ist. Indem sie auf diese Signalwege abzielen, können die Verbindungen die zellulären Ereignisse, die zur Aktivierung von Caspase-13 führen, verringern und dadurch Caspase-13 funktionell hemmen.