β-4-Gal-T4 Inhibitoren

Gängige β-4-Gal-T4 Inhibitors sind unter underem D-Galactose CAS 59-23-4, 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6, N-Acetyl-D-glucosamine CAS 7512-17-6, Castanospermine CAS 79831-76-8 und Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2.

Chemische Inhibitoren von β-4-Gal-T4 können seine Glykosylierungsaktivität durch verschiedene Wirkungsweisen behindern, die jeweils mit der Substratspezifität und der Konfiguration der aktiven Stelle des Enzyms zusammenhängen. UDP, das Produkt der Enzymreaktion, dient als kompetitiver Inhibitor, indem es an die UDP-Galaktose-Bindungsstelle von β-4-Gal-T4 bindet, die für die Übertragung von Galaktose auf Akzeptorsubstrate unerlässlich ist. Dadurch wird das Enzym effektiv daran gehindert, seine Hauptfunktion zu katalysieren. In ähnlicher Weise konkurriert Galaktose selbst, die dem natürlichen Substrat von β-4-Gal-T4 ähnelt, um die aktive Stelle, wodurch der typische Glykosylierungsprozess des Enzyms behindert wird. Galactono-1,4-Lacton und 2-Deoxy-D-Galactose nutzen diese Schwachstelle weiter aus, indem sie die Struktur der Substrate des Enzyms nachahmen und dadurch konkurrierend an das aktive Zentrum binden und den Transfer von Galactoseresten blockieren.

N-Acetyl-D-Glucosamin funktioniert nach demselben Prinzip; es hemmt β-4-Gal-T4, indem es als strukturelles Analogon der Oligosaccharid-Substrate wirkt und dadurch deren Verarbeitung durch das Enzym verhindert. Andere Inhibitoren wie Castanospermin und Deoxynojirimycin üben ihre Wirkung durch ihre strukturelle Ähnlichkeit mit den Monosacchariden aus, die die typischen Substrate von β-4-Gal-T4 sind. Diese Ähnlichkeit ermöglicht es ihnen, konkurrierend an das aktive Zentrum des Enzyms zu binden und so die Glykosylierungsreaktion zu stören. Swainsonin und 1-Deoxymannojirimycin sind besonders wirksam, da sie den Übergangszustand der Glykosylierungsreaktion des Enzyms nachahmen und dadurch als starke Inhibitoren wirken. Fumonisin B1 ähnelt, obwohl es sich strukturell von Monosacchariden unterscheidet, den lipidbasierten Substraten von β-4-Gal-T4 und kann die Aktivität des Enzyms bei der Modifikation von Glykolipiden hemmen. Miglustat und Nojirimycin vervollständigen die Liste der Inhibitoren, indem sie das aktive Zentrum von β-4-Gal-T4 aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den natürlichen Substraten des Enzyms besetzen und so die Glykosylierung von Proteinen und Lipiden verhindern, die für verschiedene Zellfunktionen entscheidend ist. Jede dieser Chemikalien hemmt wirksam die normale Funktion von β-4-Gal-T4, indem sie die angemessene Ausrichtung und Verarbeitung seiner Substrate verhindert.