β-1,4-Gal-T2 Inhibitoren

Gängige β-1,4-Gal-T2 Inhibitors sind unter underem N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, Deoxygalactonojirimycin Hydrochloride CAS 75172-81-5, Castanospermine CAS 79831-76-8, 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6 und Swainsonine CAS 72741-87-8.

Chemische Inhibitoren von β-1,4-Gal-T2 können durch verschiedene Mechanismen die Funktion des Proteins beeinträchtigen. UDP, ein natürliches Nebenprodukt der enzymatischen Reaktion, die durch β-1,4-Gal-T2 ermöglicht wird, kann das Protein kompetitiv hemmen, indem es sein aktives Zentrum besetzt und dadurch die Bindung der natürlichen Substrate des Enzyms verhindert. In ähnlicher Weise konkurriert D-Galactono-1,4-lacton aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Galactose mit den Substraten von β-1,4-Gal-T2 und blockiert effektiv ihren Zugang zum aktiven Zentrum des Enzyms. Dies ist ein gemeinsames Thema mit mehreren anderen Inhibitoren wie Deoxygalactonojirimycin und Castanospermin, die ebenfalls die Struktur der Substrate nachahmen und somit β-1,4-Gal-T2 kompetitiv hemmen. N-Ethylmaleimid hingegen wirkt, indem es die für die katalytische Aktivität von β-1,4-Gal-T2 kritischen Cysteinreste irreversibel verändert, was zu einer dauerhaften Inaktivierung des Enzyms führt.

Außerdem fügen sich Inhibitoren wie 2-Deoxy-D-Glucose und Swainsonin in das aktive Zentrum von β-1,4-Gal-T2 ein und verhindern aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit die Bindung legitimer Substrate. Nojirimycin und sein Derivat 1-Deoxynojirimycin funktionieren, indem sie die Glukosekomponente der Substrate imitieren und so kompetitiv an das aktive Zentrum von β-1,4-Gal-T2 binden. NB-DNJ, auch bekannt als Miglustat, funktioniert nach einem ähnlichen Prinzip und hemmt das Protein, indem es mit natürlichen Substraten um die Bindung konkurriert. Kifunensin, das Ähnlichkeit mit Mannose hat, stört den Glykosylierungsprozess, einen Schritt, bei dem β-1,4-Gal-T2 eine entscheidende Rolle spielt. Tunicamycin schließlich verhindert die Bildung von dolicholverknüpften Oligosacchariden, die notwendige Vorstufen des Weges sind, an dem β-1,4-Gal-T2 beteiligt ist, und blockiert damit den Glykosylierungsprozess, den das Enzym ermöglicht. Jeder dieser Inhibitoren zielt auf die enzymatische Aktivität von β-1,4-Gal-T2 durch eine bestimmte, aber spezifische Interaktion mit dem Protein oder seinen assoziierten Stoffwechselwegen ab, was zur Hemmung seiner Funktion führt.