ARH1 Inhibitoren

Gängige ARH1 Inhibitors sind unter underem Allopurinol CAS 315-30-0, Febuxostat CAS 144060-53-7, Sodium tungstate dihydrate CAS 10213-10-2, PEG 1000 CAS 25322-68-3 und Methotrexate CAS 59-05-2.

ARH1-Inhibitoren umfassen eine Reihe von Wirkstoffen, die in erster Linie durch eine Verringerung der Verfügbarkeit von Substraten wirken, die für die enzymatische Aktivität von ARH1 erforderlich sind, oder durch eine Veränderung des Purinstoffwechsels, der indirekt die Funktion von ARH1 beeinflusst. Allopurinol, Febuxostat und Topiroxostat sind Hemmstoffe der Xanthinoxidase, eines Schlüsselenzyms im Purinabbau, das letztlich Harnsäure produziert. Durch die Hemmung dieses Enzyms senken diese Verbindungen den Harnsäurespiegel, ein Substrat für ARH1, was zu einer verminderten funktionellen Aktivität von ARH1 aufgrund von Substratlimitierung führt. In ähnlicher Weise wirkt Natriumwolframat auf vorgelagerte Molybdopterin-Enzyme, einschließlich der Xanthinoxidase, und trägt so weiter zur Verringerung der Harnsäuresynthese bei und unterdrückt damit indirekt die ARH1-Aktivität.

Polyethylenglykol (PEG) ist zwar kein direkter Inhibitor, kann aber die Verfügbarkeit von Substraten und deren Metabolismus verändern, was sich möglicherweise auf die Substrate für ARH1 auswirkt. Methotrexat und Purin-Antimetaboliten wie Mercaptopurin und Thioguanin unterbrechen den Purin-Syntheseweg, wodurch die Konzentration der für ARH1 verfügbaren Purinderivate verringert wird, was zu einer Abnahme seiner Aktivität führt. Wolframverbindungen können durch ihre Wirkung auf molybdänabhängige Enzyme indirekt die Substratverfügbarkeit für ARH1 verringern. Darüber hinaus beeinflussen Dicyandiamid und Phenylbutazon den Harnsäurespiegel, wobei Oxonsäure die Uricase hemmt und möglicherweise zu einer Rückkopplungshemmung führt, während Phenylbutazon die renale Harnsäure-Clearance erhöht, was beides die ARH1-Aktivität beeinflusst. Rasburicase reduziert die Harnsäure direkt, indem es sie in Allantoin umwandelt, wodurch ARH1 das Substrat entzogen und seine Aktivität indirekt gehemmt wird. Insgesamt erzielen diese ARH1-Hemmer ihre Wirkung durch eine konzertierte Aktion auf den Purin-Stoffwechsel und die Harnsäure-Homöostase, indem sie für eine Verringerung der funktionellen Aktivität von ARH1 sorgen, indem sie die Verfügbarkeit seiner Substrate einschränken oder die Stoffwechselprozesse, die sie liefern, verändern.