ACSL6 Inhibitoren

Gängige ACSL6 Inhibitors sind unter underem Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, TOFA (5-(Tetradecyloxy)-2-furoic acid) CAS 54857-86-2, Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6, C75 (racemic) CAS 191282-48-1 und rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4.

Chemische Inhibitoren von ACSL6 greifen in verschiedene Aspekte des Fettsäurestoffwechsels ein, indem sie die Substratverfügbarkeit für die Aktivität des Enzyms effektiv verringern oder die Produktmengen so weit erhöhen, dass eine Rückkopplungshemmung eintritt. Triacsin C zielt direkt auf ACSL6 ab, indem es die Umwandlung freier langkettiger Fettsäuren in ihre entsprechenden Fettacyl-CoA-Ester verhindert und so die Hauptfunktion des Enzyms behindert. In ähnlicher Weise führen Verbindungen wie Soraphen A und TOFA, beides allosterische Inhibitoren der Acetyl-CoA-Carboxylase, zu einem Rückgang des Malonyl-CoA-Spiegels. Dieser Rückgang wiederum verringert den Pool an Fettsäuren, die für die Aktivierung durch ACSL6 zur Verfügung stehen. Cerulenin und C75, die Fettsäuresynthase-Inhibitoren sind, tragen ebenfalls zu einer verringerten Fettsäuresynthese bei, was zu einer eingeschränkten Verfügbarkeit von Substraten führt, auf die ACSL6 einwirken kann.

Perhexilin und Etomoxir, Inhibitoren der Carnitin-Palmitoyltransferase-1 (CPT-1), führen zu einer Anhäufung von langkettigen Fettsäure-Acyl-CoAs innerhalb der Zelle. Dieser Anstieg kann zu einer Rückkopplungshemmung von ACSL6 führen, da die anfallenden Produkte der Enzymaktivität das Enzym selbst hemmen können. GSK837149A und CP-640186, die beide auf die Acetyl-CoA-Carboxylase abzielen, können ACSL6 indirekt über einen ähnlichen Mechanismus hemmen, indem sie die Verfügbarkeit von Malonyl-CoA und damit von Fettsäuren verringern. Der CPT1-Inhibitor-2 hemmt selektiv CPT-1, was wiederum zu einem Anstieg der langkettigen Fettacyl-CoAs führt, die ACSL6 rückkoppelnd hemmen können. Ranolazin und Oxfenicin erhöhen durch die teilweise Hemmung von Fettsäure-β-Oxidationsenzymen den Gehalt an langkettigen Fettsäure-Acyl-CoAs in der Zelle, was möglicherweise zu einer Verringerung der ACSL6-Aktivität aufgrund einer verstärkten Rückkopplungshemmung durch die Reaktionsprodukte des Enzyms führt.