26S Proteasome α Aktivatoren

Gängige 26S Proteasome α Activators sind unter underem Bortezomib CAS 179324-69-7, Carfilzomib CAS 868540-17-4, Epoxomicin CAS 134381-21-8 und Delanzomib, free base.

Die funktionelle Dynamik des 26S-Proteasoms α, einer entscheidenden Komponente des Ubiquitin-Proteasom-Systems, wird durch eine Reihe von Proteasominhibitoren beeinflusst. Diese Inhibitoren sind zwar in erster Linie für ihre Unterdrückung der proteasomalen Aktivität bekannt, können aber paradoxerweise zu einer indirekten Verstärkung der 26S-Proteasom-α-Aktivität führen. Wirkstoffe wie MG-132, Bortezomib und Lactacystin hemmen den proteasomalen Abbau von ubiquitinierten Proteinen und schaffen so einen Rückkopplungsmechanismus, der das Proteasom stimulieren kann. Diese Anhäufung ubiquitinierter Proteine wirkt wie ein Signal und führt zu einer kompensatorischen Hochregulierung der funktionellen Aktivität des Proteasoms. In ähnlicher Weise führen Carfilzomib, MLN9708 und Epoxomicin durch ihre irreversible und selektive Hemmung des Proteasoms zu einer Anhäufung von Substraten, wodurch die Fähigkeit des Proteasoms, Proteine abzubauen, indirekt erhöht wird. Dieser Anstieg der Substratmengen ist ein entscheidender Faktor bei der Modulation der Aktivität des 26S-Proteasoms α.

Einen weiteren Beitrag zu diesem Regulierungsmechanismus leisten Verbindungen wie Velcade, Marizomib und Oprozomib. Velcade, eine Form von Bortezomib, funktioniert auf ähnliche Weise und führt zu einer erhöhten Menge ubiquitinierter Proteine, die dann die Aktivität des Proteasoms verstärken. Marizomib und Oprozomib tragen durch die Hemmung des proteasomalen Abbaus zum Pool der nicht abgebauten Proteine bei, was die Aktivität des 26S-Proteasoms α weiter anregt. Salinosporamid A, Delanzomib und Ixazomib spielen ebenfalls eine Rolle in dieser regulatorischen Rückkopplungsschleife. Sie hemmen das Proteasom, was zu einer Anhäufung von Ubiquitin-Protein-Konjugaten führt, was wiederum die Funktionsfähigkeit des Proteasoms stimuliert. Dieses komplizierte Gleichgewicht, das durch das Zusammenspiel von Hemmung und indirekter Aktivierung aufrechterhalten wird, unterstreicht die Komplexität der Regulierung der 26S-Proteasom-α-Aktivität und zeigt, wie die Hemmung des proteasomalen Abbaus paradoxerweise zu seiner funktionellen Verstärkung führen kann.