20S Proteasome β3 Aktivatoren

Gängige 20S Proteasome β3 Activators sind unter underem Ixazomib CAS 1072833-77-2, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Epoxomicin CAS 134381-21-8, PI 1840 CAS 1401223-22-0 und Auranofin CAS 34031-32-8.

20S-Proteasom-β3-Aktivatoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die spezifisch die Aktivität der β3-Untereinheit innerhalb des 20S-Proteasoms erhöhen - einer Kernkomponente des Ubiquitin-Proteasom-Systems, das für den nicht-lysosomalen Proteinabbau verantwortlich ist. Dieser Komplex ist eine zylindrische Struktur, die aus vier gestapelten Ringen besteht, von denen jeder mehrere Proteinuntereinheiten enthält; die β3-Untereinheit befindet sich in den inneren Ringen und ist für die proteolytische Funktion des Proteasoms unerlässlich. Aktivatoren, die auf die β3-Untereinheit abzielen, können ihre native katalytische Aktivität verstärken und dadurch die Gesamtkapazität des Proteasoms zur Verarbeitung und zum Abbau von Polypeptiden in kurze Peptide erhöhen.

Die Aktivierung der 20S-Proteasom-β3-Untereinheit kann durch verschiedene biochemische Mechanismen erfolgen. So ist beispielsweise bekannt, dass kleine Moleküle wie Bortezomib reversibel an das Proteasom binden und zunächst als Inhibitoren wirken. Diese Wechselwirkung kann jedoch nach kurzer Exposition zu einer paradoxen Hochregulierung der Proteasomaktivität führen, was möglicherweise auf eine kompensatorische Reaktion der Zelle auf die vorübergehende Hemmung zurückzuführen ist. Diese Reaktion kann zu einer Erhöhung der funktionellen Kapazität der β3-Untereinheit führen. Auch andere Proteasom-Inhibitoren wie Carfilzomib, das irreversibel bindet, und Ixazomib können nach einer Proteasom-Inhibition eine ähnliche kompensatorische Hochregulierung der Proteasom-Untereinheiten, einschließlich β3, bewirken. Darüber hinaus können Wirkstoffe wie Epoxomicin, das einen stabilen, irreversiblen Komplex mit dem Proteasom bildet, ebenfalls einen Anstieg der Expression von Proteasom-Untereinheiten auslösen. Dieser Effekt deutet darauf hin, dass die Zellen auf den veränderten Funktionszustand des Proteasoms reagieren können, indem sie die Aktivität der verbleibenden aktiven Stellen, wie die der β3-Untereinheit, erhöhen.