WRB Inhibitoren

Cyclosporin A hemmt Calcineurin, und da Calcineurin Proteine dephosphoryliert, was zur Translokation von Transkriptionsfaktoren wie NFAT in den Zellkern führt, kann seine Hemmung die Expression verschiedener Proteine verringern. Es wurde nachgewiesen, dass Calcineurin Einfluss auf Proteine hat, die am Stressweg des endoplasmatischen Retikulums (ER) beteiligt sind. Da WRB ein ER-residentes Protein ist, das an der Insertion von schwanzverankerten Proteinen in die ER-Membran beteiligt ist, könnte eine Hemmung von Calcineurin die ER-Stressreaktion und damit den Funktionszustand von WRB stören.

MG-132 ist ein Proteasom-Inhibitor, der den Abbau von ubiquitinierten Proteinen verhindert. Durch die Behinderung der Proteasom-Funktion kann MG-132 zur Anhäufung von fehlgefalteten oder beschädigten Proteinen in der Zelle führen. WRB ist am Transport von am Schwanzende verankerten Proteinen zum ER beteiligt; eine Anhäufung von Proteinen aufgrund der Proteasom-Hemmung könnte die Protein-Transportmaschinerie überlasten und die funktionelle Rolle von WRB beeinträchtigen.

Tunicamycin hemmt die N-verknüpfte Glykosylierung, indem es den ersten Schritt in der Synthese des lipidverknüpften Oligosaccharidvorläufers für die N-verknüpfte Glykosylierung blockiert. WRB, ein im Endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiertes Protein, kann eine Rolle bei der Glykosylierung neu synthetisierter Proteine spielen oder von dieser beeinflusst werden. Eine Hemmung der Glykosylierung könnte zu ER-Stress führen und sich aufgrund einer allgemeinen Störung der ER-Homöostase möglicherweise auf die WRB-Funktion auswirken.

Thapsigargin ist ein SERCA-Pumpenhemmer, der zu einem Anstieg der zytosolischen Calciumspiegel führt, indem er die Calciumwiederaufnahme in das ER verhindert. Erhöhte zytosolische Calciumspiegel können zu ER-Stress und einer anschließenden Entfaltungsreaktion (UPR) führen. Da WRB am ER-assoziierten Abbau (ERAD) zur Beseitigung fehlgefalteter Proteine aus dem ER beteiligt ist, könnte die Wirkung von Thapsigargin auf die ER-Kalziumspiegel WRB indirekt hemmen, indem die ER-Homöostase gestört wird.

Brefeldin A stört den ER-Golgi-Transport, indem es den ADP-Ribosylierungsfaktor (ARF) hemmt. Da WRB an der Integration von Proteinen mit Schwanzverankerung in die ER-Membran beteiligt ist, könnte eine Störung des ER-Golgi-Transports die Funktion von WRB beeinträchtigen, indem die ER-Membranumgebung und die damit verbundenen Protein-Transportprozesse verändert werden.

DBeQ ist ein ATPase-Inhibitor des p97/VCP-Komplexes, der an verschiedenen zellulären Prozessen einschließlich ERAD beteiligt ist. WRB ist mit dem Get-Komplex assoziiert, der an der Insertion von schwanzverankerten Proteinen in das ER beteiligt ist, ein Prozess, der mit ERAD gekoppelt sein könnte. Die Hemmung von p97/VCP durch DBeQ kann ERAD stören und daher indirekt die Funktion von WRB in der ER-Membran hemmen.

Eeyarestatin I greift in den ERAD-Signalweg ein, indem es die p97-ATPase und die damit verbundenen deubiquitinierenden Enzyme hemmt. Diese Hemmung kann zur Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen im ER führen, was die Proteinverarbeitungskapazität überlasten und indirekt die Funktion von WRB beeinträchtigen könnte, da es an der Insertion von Proteinen in die ER-Membran beteiligt ist.

Es wurde berichtet, dass Guanabenz selektiv die RNase-Aktivität des ER-Stresssensors IRE1α hemmt, der Teil des UPR ist. Da der UPR für die Aufrechterhaltung der ER-Funktion von entscheidender Bedeutung ist und WRB ein ER-residentes Protein ist, kann die Hemmung von IRE1α durch Guanabenz den UPR beeinträchtigen und indirekt die Rolle von WRB bei der ER-Homöostase beeinflussen.

SAHA ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor und induziert nachweislich ER-Stress, indem es den Acetylierungszustand von Proteinen beeinflusst. WRB, das im ER wirkt, könnte durch SAHA indirekt gehemmt werden, indem ER-Stress induziert wird und die Acetylierungszustände von Proteinen im ER möglicherweise verändert werden, was seine Rolle im ER beeinträchtigt.

MLN4924 hemmt das NEDD8-aktivierende Enzym, das für den Neddylierungsprozess, der die Aktivität von Cullin-RING-E3-Ubiquitin-Ligasen reguliert, von entscheidender Bedeutung ist. Eine Störung dieses Prozesses kann zur Stabilisierung von Proteinen führen, die normalerweise abgebaut werden. Da WRB an der Insertion von Proteinen mit Schwanzverankerung in die ER-Membran beteiligt ist, könnte die Hemmung der Neddylierung durch MLN4924 indirekt die WRB-Funktion beeinflussen, indem sie den Umsatz und die Stabilität von Proteinen im ER verändert, was möglicherweise zu ER-Stress führt und die ER-Homöostase beeinträchtigt.