WRB Inibitori

La ciclosporina A inibisce la calcineurina e, poiché la calcineurina de-fosforila le proteine che portano alla traslocazione di fattori di trascrizione come NFAT nel nucleo, la sua inibizione può ridurre l'espressione di varie proteine. È stato dimostrato che la calcineurina influisce sulle proteine coinvolte nel percorso dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) e poiché WRB è una proteina residente nell'ER coinvolta nell'inserimento delle proteine ancorate alla coda nella membrana dell'ER, l'inibizione della calcineurina potrebbe interrompere la risposta allo stress dell'ER e quindi lo stato funzionale di WRB.

MG-132 è un inibitore del proteasoma che impedisce la degradazione delle proteine ubiquitinate. Impedendo la funzione del proteasoma, MG-132 può portare all'accumulo di proteine mal ripiegate o danneggiate all'interno della cellula. WRB è coinvolto nel traffico di proteine ancorate alla coda verso l'ER; un accumulo di proteine dovuto all'inibizione del proteasoma potrebbe sovraccaricare il macchinario di traffico delle proteine, influenzando il ruolo funzionale di WRB.

La tunicamicina inibisce la glicosilazione N-linked bloccando il primo passo nella sintesi del precursore oligosaccaridico legato ai lipidi per la glicosilazione N-linked. WRB, essendo una proteina localizzata nell'ER, potrebbe avere un ruolo o essere influenzata dalla glicosilazione delle proteine appena sintetizzate. L'inibizione della glicosilazione potrebbe causare uno stress ER e potenzialmente influenzare la funzione di WRB a causa di un'alterazione generale dell'omeostasi ER.

La tapsigargina è un inibitore della pompa SERCA che provoca un aumento dei livelli di calcio citosolico impedendo il re-uptake del calcio nell'ER. L'aumento del calcio citosolico può portare a uno stress dell'ER e a una conseguente risposta alle proteine dispiegate (UPR). Poiché WRB è coinvolto nel percorso di degradazione associata all'ER (ERAD) per l'eliminazione delle proteine mal ripiegate dall'ER, l'effetto della tapigargina sui livelli di calcio dell'ER potrebbe inibire indirettamente WRB, interrompendo l'omeostasi dell'ER.

La brefeldina A interrompe il traffico ER-Golgi inibendo il fattore di ADP-ribosilazione (ARF). Poiché WRB è coinvolto nell'integrazione delle proteine con coda nella membrana ER, l'interruzione del trasporto ER-Golgi potrebbe compromettere la funzione di WRB alterando l'ambiente della membrana ER e i processi di traffico proteico associati.

DBeQ è un inibitore dell'ATPasi del complesso p97/VCP, coinvolto in vari processi cellulari, tra cui l'ERAD. WRB è associato al complesso Get che è coinvolto nell'inserimento delle proteine con coda nell'ER, un processo che potrebbe essere accoppiato all'ERAD. L'inibizione di p97/VCP da parte di DBeQ può interrompere l'ERAD e, quindi, potrebbe inibire indirettamente la funzione di WRB nella membrana ER.

L'eeyarestatina I interferisce con il percorso ERAD inibendo la p97 ATPasi e gli enzimi deubiquitanti associati. Questa inibizione può portare all'accumulo di proteine mal ripiegate nell'ER, il che potrebbe sovraccaricare la capacità di elaborazione delle proteine e potrebbe avere un impatto indiretto sulla funzione di WRB, che è coinvolto nell'inserimento delle proteine nella membrana dell'ER.

È stato riportato che il guanabenz inibisce selettivamente l'attività di RNasi del sensore di stress ER IRE1α, che fa parte dell'UPR. Poiché l'UPR è fondamentale per mantenere la funzione dell'ER e WRB è una proteina residente nell'ER, l'inibizione di IRE1α da parte del guanabenz può compromettere l'UPR e influenzare indirettamente il ruolo di WRB nell'omeostasi dell'ER.

SAHA è un inibitore dell'istone deacetilasi e ha dimostrato di indurre lo stress ER influenzando lo stato di acetilazione delle proteine. WRB, che funziona nell'ER, potrebbe essere inibito indirettamente da SAHA attraverso l'induzione dello stress dell'ER e la possibile alterazione dello stato di acetilazione delle proteine all'interno dell'ER, influenzando il suo ruolo nell'ER.

MLN4924 inibisce l'enzima attivatore NEDD8, che è fondamentale per il processo di neddilazione che regola l'attività della cullina-RING E3 ubiquitina ligasi. L'interruzione di questo processo può portare alla stabilizzazione di proteine che normalmente sono destinate alla degradazione. Poiché WRB è coinvolto nell'inserimento delle proteine ancorate alla coda nella membrana dell'ER, l'inibizione della neddilazione da parte di MLN4924 potrebbe influenzare indirettamente la funzione di WRB, alterando il turnover e la stabilità delle proteine all'interno dell'ER, potenzialmente portando allo stress dell'ER e influenzando l'omeostasi dell'ER.