UBC8 Ativadores

Os activadores UBC8 comuns incluem, entre outros, a talidomida CAS 50-35-1, a lenalidomida CAS 191732-72-6, a pomalidomida CAS 19171-19-8, o bortezomib CAS 179324-69-7 e o carfilzomib CAS 868540-17-4.

Os activadores UBC8 são compostos químicos que podem aumentar indiretamente a atividade funcional da enzima conjugadora de ubiquitina E2 UBC8. Estes compostos influenciam normalmente o sistema ubiquitina-proteassoma (UPS), uma via crítica para a degradação das proteínas, na qual a UBC8 desempenha um papel integral. A UBC8 (enzima conjugadora de ubiquitina 8) é um membro da família das enzimas E2 que está envolvida na via da ubiquitinação. A ubiquitinação é uma modificação pós-traducional em que a ubiquitina, uma pequena proteína reguladora, é ligada a proteínas substrato, normalmente sinalizando-as para degradação pelo proteassoma, embora a ubiquitinação possa também ter funções não degradadoras relacionadas com a sinalização celular, a reparação do ADN e o tráfico.

Os activadores directos da UBC8 interagem com a enzima de forma a aumentar a sua atividade intrínseca de conjugação da ubiquitina. Isto pode ser conseguido ligando-se à enzima e induzindo uma alteração conformacional que aumenta a sua afinidade para a ubiquitina ou para a enzima activadora da ubiquitina E1, facilitando assim a transferência da ubiquitina para a UBC8. Em alternativa, os activadores directos podem aumentar a taxa de renovação catalítica da UBC8, acelerando a conjugação da ubiquitina com as suas proteínas de substrato. Este tipo de ativação é normalmente conseguido através da ligação ao local ativo ou a locais alostéricos na enzima que regulam a sua atividade. Os activadores indirectos da UBC8, por outro lado, aumentam a atividade da UBC8 sem se ligarem diretamente à enzima. Estes podem incluir substâncias químicas que aumentam a expressão do gene UBC8, aumentando assim a concentração de UBC8 na célula. Outros activadores indirectos podem inibir a ação das enzimas deubiquitinantes (DUBs) que removem a ubiquitina dos substratos, aumentando assim indiretamente o nível de ubiquitinação das proteínas na célula. Além disso, os compostos que modulam a atividade ou a disponibilidade das enzimas E1 ou das ubiquitina ligases E3, que trabalham em conjunto com as enzimas E2, como a UBC8, na cascata de ubiquitinação, também podem servir como activadores indirectos.