Inhibiteurs TFIIA

Les inhibiteurs courants de TFIIA comprennent, entre autres, le Triptolide CAS 38748-32-2, l'α-Amanitine CAS 23109-05-9, le DRB CAS 53-85-0, le chlorhydrate de flavopiridol CAS 131740-09-5 et l'Actinomycine D CAS 50-76-0.

Les inhibiteurs chimiques du facteur de transcription IIA (TFIIA) agissent par divers mécanismes pour empêcher le bon fonctionnement de cette protéine essentielle dans le processus d'initiation de la transcription. Le triptolide est l'un de ces inhibiteurs qui perturbe l'activité transcriptionnelle au niveau du noyau en empêchant l'assemblage de la machinerie de transcription sur le site du promoteur, bloquant ainsi la liaison de TFIIA au complexe d'ADN. De même, la distamycine B (DrB) se lie au sillon mineur de l'ADN, créant une barrière physique pour TFIIA et empêchant ainsi son accès aux sites de liaison de l'ADN. Cette action entraîne l'inhibition fonctionnelle de TFIIA dans le complexe d'initiation de la transcription. L'actinomycine D exerce son effet inhibiteur en s'intercalant dans l'ADN sur le site du complexe d'initiation de la transcription, en obstruant l'ARN polymérase II et en empêchant par conséquent l'élongation de la chaîne d'ARN que TFIIA est impliqué dans l'initiation. Un autre agent intercalant dans l'ADN, la mitoxantrone, entrave également la fonction de TFIIA en provoquant des cassures de l'ADN et en entravant les processus de transcription.

L'oxaliplatine, qui forme des adduits et des liaisons transversales de l'ADN, affecte également la fonctionnalité de TFIIA en modifiant la structure de l'ADN et en empêchant la formation des complexes nécessaires à l'initiation de la transcription. L'α-Amanitine cible spécifiquement l'ARN polymérase II, inhibant ainsi indirectement le rôle de TFIIA dans l'initiation de la transcription en entravant la machinerie qu'elle assiste. L'étoposide et la camptothécine, qui ciblent respectivement les topoisomérases II et I, endommagent l'ADN et stabilisent les complexes ADN-topoisomérase, empêchant ainsi le déroulement de l'ADN nécessaire au bon fonctionnement de TFIIA. La cordycépine, un analogue de nucléoside, met fin prématurément à l'élongation de la chaîne d'ARN, inhibant indirectement la TFIIA en arrêtant le processus de transcription qu'elle facilite. Le flavopiridol inhibe CDK9, qui fait partie du complexe P-TEFb, nécessaire à l'élongation de la transcription au-delà des sites de pause proximaux du promoteur, réduisant ainsi l'initiation de la transcription là où TFIIA est actif. Enfin, la Brefeldine A perturbe le trafic intracellulaire, ce qui conduit indirectement à l'inhibition de TFIIA en affectant le transport et la localisation de facteurs de transcription essentiels et de cofacteurs.