RFC Inhibidores

Los inhibidores comunes de RFC incluyen, pero no se limitan a, Aphidicolin CAS 38966-21-1, β-Lapachone CAS 4707-32-8, Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0 y Mitomycin C CAS 50-07-7.

Los inhibidores químicos del Factor de Replicación C (RFC) exhiben sus efectos a través de diversos mecanismos que impiden los procesos de replicación y reparación del ADN. La afidicolina, un antibiótico diterpénico tetracíclico, se dirige específicamente a las ADN polimerasas α y δ, que son críticas para la síntesis del ADN. La RFC, que es esencial para el deslizamiento de la abrazadera PCNA sobre el ADN, facilitando así la replicación, se ve obstaculizada funcionalmente debido a la inhibición de la ADN polimerasa δ por la Aphidicolina. Del mismo modo, la hidroxiurea limita la disponibilidad de los grupos de desoxirribonucleótidos al inhibir la ribonucleótido reductasa, una enzima clave para la síntesis del ADN. Esta reducción en la disponibilidad de nucleótidos restringe la actividad de la RFC, ya que requiere nucleótidos para la carga de la pinza PCNA y la subsiguiente síntesis de ADN. Por otro lado, la Gemcitabina, un análogo de nucleósido, se incorpora al ADN, interrumpiendo así la progresión natural de la replicación del ADN cuando la RFC está operativa.

Otros efectos inhibidores de la RFC proceden de agentes que inducen daños en el ADN. La β-lapacona, una quinona natural, interfiere con los mecanismos de reparación del ADN, que dependen de la funcionalidad de la RFC. Los inhibidores de la topoisomerasa, como la camptotecina y el etopósido, provocan roturas en la cadena simple y doble del ADN, respectivamente. Estas roturas en la estructura del ADN hacen que el sustrato no sea apto para la acción de la RFC. Del mismo modo, los intercaladores de ADN y los agentes reticulantes, como la Doxorrubicina y la Mitomicina C, respectivamente, distorsionan la hélice de ADN, obstruyendo así la carga de PCNA mediada por la RFC. El cisplatino ejerce su efecto formando aductos de ADN y enlaces cruzados intrahebra, que suponen un bloqueo para la maquinaria de replicación, incluida la RFC. La actinomicina D se une al ADN e inhibe la elongación transcripcional, afectando indirectamente a la RFC, cuya función depende de la estructura e integridad adecuadas del ADN. La bleomicina, que escinde las cadenas de ADN a través del daño oxidativo, también impide indirectamente la capacidad de funcionamiento de la RFC al dañar el propio ADN sobre el que actúa. La fludarabina, como análogo de las purinas, interrumpe tanto la polimerización del ADN como la síntesis de nucleótidos, impidiendo aún más la acción de la RFC en la replicación del ADN.