RASA4 抑制因子

常见的RASA4抑制剂包括但不限于FTI-277三氟乙酸盐CAS 170006-73-2（游离碱）、GGTI 298 CAS 1217457-86-7、Lon 阿法尼布（CAS 193275-84-2）、替非法尼（CAS 192185-72-1）和唑来膦酸（无水，CAS 118072-93-8）。

RASA4 的化学抑制剂主要针对 RAS 蛋白的翻译后加工和定位，这对于 RASA4 激活这些蛋白的作用至关重要。法尼基转移酶抑制剂（如 Lonafarnib、Salirasib、Tipifarnib、Manumycin A 和 BMS-214662）通过阻碍 RAS 蛋白的法尼基化发挥作用。这种法尼酰基团的酶促添加对于 RAS 蛋白的正常膜结合和后续激活至关重要。通过破坏这一过程，这些抑制剂降低了正确定位和成熟的 RAS 蛋白的可用性，而这些蛋白正是 RASA4 激活 GTP 酶活性的底物。因此，RASA4 失去了其主要靶标，导致 RASA4 介导的 RAS 信号激活减少。

除了法尼基转移酶抑制剂外，GGTI-298 和 L-778123 等化合物还通过靶向负责 RAS 蛋白定位的另一种酶--香叶基转移酶来抑制 RAS 的功能。通过阻止 RAS 在质膜上正确定位，这些抑制剂间接降低了 RASA4 的功效。此外，唑来膦酸通过靶向二磷酸法呢基合成酶（法呢基和香叶基的生物合成途径中的上游酶）间接促进了这种抑制作用，从而影响了 RAS 蛋白的翻译后修饰。另一方面，MEK 抑制剂（如 PD 0325901 和 Cobimetinib）作用于 RAS 和 RASA4 的下游。通过阻断 MEK，这些抑制剂可关闭 RAS/MAPK 信号级联，从而降低对 RASA4 活性的功能需求。这可能会导致 RASA4 介导的 RAS 激活减少，因为在信号转导过程中其 GAP 功能的必要性降低了。