PP2A-β Inhibitoren

Gängige PP2A-β Inhibitors sind unter underem Okadaic Acid CAS 78111-17-8, Cantharidin CAS 56-25-7, Endothall CAS 145-73-3, Calyculin A CAS 101932-71-2 und Ionomycin CAS 56092-82-1.

Chemische Inhibitoren der Proteinphosphatase 2A (PP2A-β) nutzen verschiedene Mechanismen, um ihre Funktion zu behindern. Okadainsäure beispielsweise ist für ihre starke Hemmung von PP2A-β durch direkte Bindung an die katalytische Untereinheit bekannt. Durch diese Bindung wird die Dephosphorylierung von Substraten verhindert, wodurch ein Zustand anhaltender Phosphorylierung in der Zelle aufrechterhalten wird. In ähnlicher Weise interagiert Calyculin A mit der katalytischen Stelle von PP2A-β, was dazu führt, dass Proteine aufgrund der Blockade der Phosphataseaktivität phosphoryliert bleiben. Tautomycin hingegen erreicht Selektivität, indem es sich an die Phosphatase-Domäne von PP2A-β anlagert und so dessen Aktivität unterbindet. Diese Wirkung führt zu einem Anstieg der phosphorylierten Proteine, da die Fähigkeit des Enzyms, seine Substrate zu dephosphorylieren, gehemmt wird.

Andere Inhibitoren, wie Cantharidin und Microcystin-LR, verändern die katalytische Untereinheit von PP2A-β kovalent. Cantharidin führt zu einer Anhäufung von phosphorylierten Proteinen, während die Bindung von Microcystin-LR die Aktivität des Enzyms in ähnlicher Weise hemmt und zu einer Hyperphosphorylierung führt. Endothall ahmt den Übergangszustand der Dephosphorylierung nach und bindet an die katalytische Stelle von PP2A-β, wodurch der Zugang zum Substrat verhindert und der enzymatische Prozess gehemmt wird. Fostriecin zielt ebenfalls auf das aktive Zentrum von PP2A-β ab, blockiert dadurch den Zugang zum Substrat und hemmt die Phosphataseaktivität. Phenylarsin-Oxid interagiert mit den vicinalen Dithiolen innerhalb der katalytischen Untereinheit und hemmt dadurch die Dephosphorylierungsfunktion von PP2A-β. Einige Inhibitoren wie Ionomycin und Demecolcin hemmen PP2A-β indirekt; Ionomycin erhöht den intrazellulären Kalziumspiegel, was sich auf die PP2A-β-Aktivität auswirken kann, während Demecolcin die Mikrotubuli-Polymerisation unterbricht, was die PP2A-β-Signalisierung und -Funktion indirekt beeinflussen kann. Cylindrospermopsin und Nodularin binden ebenfalls an das aktive Zentrum von PP2A-β, verhindern die Dephosphorylierung von Substraten und stören die zellulären Signalprozesse.