PBF Inhibitoren

Gängige PBF Inhibitors sind unter underem Leptomycin B CAS 87081-35-4, MLN 4924 CAS 905579-51-3, Bortezomib CAS 179324-69-7, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 und UCH-L1 Inhibitor CAS 668467-91-2.

Chemische Inhibitoren von PBF können ihre hemmende Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die sich auf unterschiedliche zelluläre Wege und Prozesse auswirken. Leptomycin B beispielsweise wirkt auf das Kernexportprotein CRM1/Exportin 1, das für den Transport von Proteinen wie PBF zwischen Zellkern und Zytoplasma unerlässlich ist. Durch die Hemmung von CRM1 bewirkt Leptomycin B, dass sich PBF im Zellkern anreichert, wodurch seine Rolle im Zytoplasma funktionell gehemmt wird. In ähnlicher Weise stört MLN4924 die Zellzyklusprogression durch Hemmung des NEDD8-aktivierenden Enzyms, das für den Neddylierungsprozess verantwortlich ist, der den Proteinumsatz steuert. Diese Störung kann die ordnungsgemäße Regulierung von Proteinen verhindern, die am Fortschreiten des Zellzyklus beteiligt sind, darunter auch PBF, indem sie die von der Neddylierung abhängigen Wege unterbricht. Proteasominhibitoren wie Bortezomib und MG132 tragen zur funktionellen Hemmung von PBF bei, indem sie die Anhäufung von Proteinen induzieren, die normalerweise für den Abbau markiert sind. Zu dieser Anhäufung können fehlgefaltete oder dysfunktionale PBF gehören, was zu einer Behinderung der zellulären Proteostase und einer anschließenden Abnahme der funktionellen Form von PBF führt.

Außerdem hemmt LDN-57444 die C-terminale Ubiquitin-Hydrolase L1, ein deubiquitinierendes Enzym, das eine entscheidende Rolle im Ubiquitin-Proteasom-Weg spielt. Die Hemmung dieses Enzyms kann zu einer Dysregulation von Proteinen wie PBF führen, die für die Kontrolle des Zellzyklus wichtig sind. Pyr-41 zielt auf das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1 ab und unterdrückt die Konjugation von Ubiquitin mit Proteinen, was die Funktion von PBF durch Störung des Ubiquitin-Proteasom-Systems hemmen kann. Histon-Deacetylase-Inhibitoren wie Vorinostat (Suberoylanilid-Hydroxamsäure), Trichostatin A und Natriumbutyrat verändern die Chromatinstruktur und die Genexpression, was PBF indirekt hemmen kann, indem sie die Transkriptionsumgebung von Genen beeinflussen, die mit der Funktion von PBF in Verbindung stehen. Darüber hinaus hemmen Chloroquin und 3-Methyladenin die Autophagie, einen Prozess, der den Umsatz von Zellbestandteilen reguliert. Durch die Blockierung der Autophagie hemmen diese Chemikalien indirekt die PBF durch die Anhäufung von Proteinen, die sonst abgebaut würden. Schließlich hemmt Concanamycin A den V-ATPase-Proteinkomplex, was die Ansäuerung intrazellulärer Organellen beeinträchtigt und dadurch die Funktion von Proteinen wie PBF durch Veränderung ihres zellulären Transports und ihrer Verarbeitung hemmt.