ORC5 Inhibidores

Los inhibidores comunes de ORC5 incluyen, pero no se limitan a, Aphidicolin CAS 38966-21-1, Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitoxantrone CAS 65271-80-9 y Actinomycin D CAS 50-76-0.

Los inhibidores químicos de ORC5 actúan a través de varios mecanismos para impedir el papel de la proteína en el inicio de la replicación del ADN. La afidicolina, por ejemplo, al dirigirse a la ADN polimerasa α y δ, crea un bloqueo en la vía de síntesis del ADN, impidiendo indirectamente la actividad de ORC5 debido a la detención de la progresión de la horquilla de replicación. Del mismo modo, la camptotecina y la β-Lapachona, al inhibir las enzimas topoisomerasa I y topoisomerasa respectivamente, provocan la acumulación de tensiones de torsión en el ADN o roturas en las cadenas de ADN. Estas acciones obstruyen el desenrollamiento y la relajación del ADN en los orígenes de replicación, procesos en los que ORC5 está intrínsecamente implicada. El etopósido y la mitoxantrona, ambos inhibidores de la topoisomerasa II, también inducen roturas de la cadena de ADN, que pueden interferir en la estructura de la horquilla de replicación y, por tanto, alterar indirectamente la función de ORC5. Además, la actinomicina D, a través de sus acciones intercalatorias, puede bloquear físicamente el ensamblaje del complejo de replicación en el que actúa ORC5, mientras que la intercalación de la daunorrubicina y la inhibición de la topoisomerasa II pueden afectar de forma similar al papel de ORC5 en el inicio y la progresión de la replicación.

Los análogos de nucleósidos como la Citarabina y la Gemcitabina se incorporan al ADN y provocan la terminación de la cadena durante la replicación del ADN, lo que conduce a una inhibición indirecta de ORC5 al interrumpir el proceso de replicación del ADN que facilita. La Brefeldina A, que altera el transporte de proteínas, y la Tunicamicina, un inhibidor de la glicosilación ligada a N, pueden dar lugar a una localización errónea o a una función incorrecta de proteínas esenciales para iniciar la replicación del ADN, lo que afectaría a la actividad de ORC5. La inhibición de la ARN polimerasa II por la triptolida reduce la síntesis de varias proteínas, limitando potencialmente la disponibilidad de factores de replicación necesarios para que ORC5 funcione eficazmente.