Neurexophilin-4阻害剤

一般的なニューレキシン-4阻害剤には、ω-アガトキシン IVA CAS 145017-83-0、バフィロマイシン A1 CAS 88899-55-2、 コンカナマイシン A CAS 80890-47-7、ラトルニン A、ラトルニン magnifica CAS 76343-93-6、コルヒチン CAS 64-86-8 などがある。

Neurexophilin-4の化学的阻害剤は、このタンパク質が関与するシナプス伝達過程の様々な側面を標的とする。よく知られた海洋毒であるテトロドトキシンは、神経細胞の活動電位の発生と伝播に重要な電位依存性ナトリウムチャネルをブロックすることができる。これらのチャネルを阻害することで、テトロドトキシンはシナプスのシグナル伝達を減衰させ、シナプス相互作用と密接に関連するニューレキソフィリン-4の機能的活性を低下させる。同様に、ω-コノトキシンGVIAとω-アガトキシンIVAは、それぞれN型とP/Q型カルシウムチャネルを選択的に阻害することができる。カルシウムの流入はシナプス間隙への神経伝達物質の放出に不可欠であるため、これらのチャネルを阻害することは、ニューレキソフィリン-4が活性を示すシナプス活性を直接低下させ、その役割を機能的に阻害することができる。

一方、バフィロマイシンA1、コンカナマイシンA、ボツリヌス毒素Aは、神経伝達物質の貯蔵と放出の根底にあるメカニズムを標的とする。バフィロマイシンA1とコンカナマイシンAは、シナプス小胞の酸性化を担うH+-ATPアーゼポンプを阻害する。この阻害はシナプス伝達を妨げ、これらの過程におけるニューレキソフィリン-4の機能的関与に影響を与える。ボツリヌス毒素Aは、小胞の融合と神経伝達物質の放出に不可欠なステップであるSNARE複合体の形成を阻害し、それによってシナプス小胞動態におけるニューレキソフィリン-4の役割を機能的に阻害する。ベサミコールは、小胞へのアセチルコリンの貯蔵に重要な小胞アセチルコリントランスポーターを阻害することによって、同様のアプローチをとる。さらに、ラトルンクリンAとコルヒチンは小胞輸送に必要な細胞骨格要素を破壊する。ラトルンクリンAはアクチンフィラメントを不安定化し、一方コルヒチンはチューブリンに結合して小胞輸送に重要な微小管重合を阻害するため、ニューレキソフィリン-4が関与するシナプスのプロセスを阻害する。最後に、ニフェジピンとω-コノトキシンMVIICは、それぞれL型とQ/N型カルシウムチャネルをブロックし、カルシウム依存性の神経伝達物質放出を減少させるが、ダイナソアは小胞のリサイクルに必要なダイナミン媒介エンドサイトーシスを阻害する。これらのメカニズムはすべて、Neurexophilin-4が関与するシナプス伝達経路の様々な段階を阻害することによって、Neurexophilin-4の機能阻害に総合的に寄与している。