Inhibiteurs METTL8

Les inhibiteurs METTL8 courants comprennent notamment l'acide méclofénamique CAS 644-62-2, la 5-Aza-2′-Désoxycytidine CAS 2353-33-5, le RG 108 CAS 48208-26-0, le chlorhydrate de BIX01294 CAS 1392399-03-9 et la Chaetocine CAS 28097-03-2.

Les inhibiteurs chimiques de METTL8 utilisent différents mécanismes pour empêcher sa fonction. La 3-déazadénosine peut conduire à l'accumulation de S-adénosylhomocystéine, qui agit comme un puissant inhibiteur de METTL8 en se liant à son site actif et en entravant la réaction de méthyltransfert. L'acide méclofénamique entre directement en compétition avec les donneurs de méthyle dont METTL8 a besoin, ce qui inhibe efficacement son activité enzymatique. Cette inhibition compétitive garantit que les groupes méthyles nécessaires à la fonction de METTL8 ne sont pas transférés à ses substrats. La 5'-méthylthioadénosine imite les substrats naturels de METTL8, en occupant son site actif et en empêchant l'enzyme de catalyser la méthylation de ses cibles. La sinoménine peut modifier la conformation de METTL8, ce qui est essentiel pour la liaison correcte des substrats ou des cofacteurs, perturbant ainsi sa fonction. La décitabine est un autre inhibiteur qui, bien que ciblant principalement les ADN méthyltransférases, épuise le pool de donneurs de méthyle disponibles, ce qui peut conduire à une inhibition indirecte de l'activité de METTL8.

Plus loin dans le spectre des inhibiteurs chimiques, RG108, malgré son rôle principal dans l'inhibition des ADN méthyltransférases, peut réduire la disponibilité des groupes méthyles nécessaires à la fonction de METTL8. L'inhibition de la méthyltransférase G9a par BIX-01294 peut influencer les schémas globaux de méthylation dans la cellule, ce qui peut avoir des effets en aval sur l'activité de METTL8. La capacité de la chaétocine à inhiber SUV39H1 affecte les états de méthylation des histones et pourrait indirectement interférer avec l'activité de méthylation de METTL8. EPZ004777 cible directement DOT1L, modifiant les paysages de méthylation des histones qui peuvent avoir un impact sur METTL8. La quercétine bloque diverses kinases, et les modifications des états de phosphorylation qui en résultent peuvent interférer avec les mécanismes de régulation de METTL8. La sinéfungine offre une approche plus large, agissant comme un inhibiteur universel de la méthyltransférase et entrant en compétition avec la S-adénosylméthionine, empêchant ainsi METTL8 de transférer des groupes méthyles. Enfin, le disulfirame, par son inhibition de la dopamine bêta-hydroxylase, peut moduler les niveaux de catécholamines, qui à leur tour peuvent influencer les voies de régulation qui régissent l'activité de METTL8. Chacun de ces inhibiteurs perturbe la fonction de METTL8 par le biais d'un blocage stratégique ou d'une altération de ses voies opérationnelles critiques.