hMLH3 Inibidores

Os inibidores comuns de hMLH3 incluem, entre outros, a camptotecina CAS 7689-03-4, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a trifluorotimidina CAS 70-00-8, a cisplatina CAS 15663-27-1 e a mitomicina C CAS 50-07-7.

Os inibidores químicos da hMLH3 podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos que comprometem os processos de replicação e reparação do ADN, nos quais a hMLH3 funciona normalmente. A camptotecina e o etoposídeo têm como alvo enzimas essenciais na replicação do ADN; ao inibirem a Topoisomerase I e II, respetivamente, estes compostos criam um cenário em que a forquilha de replicação é desestabilizada ou interrompida, levando a uma diminuição da fidelidade da replicação e a uma sobrecarga do sistema de reparação de incompatibilidades, incluindo a hMLH3. A trifluridina, um análogo de nucleósido, incorpora-se no ADN e perturba a sua função normal. Isto resulta na formação de lesões no ADN, sobrecarregando a capacidade de reparação de proteínas como a hMLH3. A cisplatina e a mitomicina C causam ligações cruzadas das cadeias de ADN, criando danos complexos no ADN que requerem reparação. As ligações cruzadas geradas podem saturar a capacidade de reparação da hMLH3, levando a uma inibição funcional da sua atividade.

Continuando com a inibição indireta da hMLH3, os inibidores da PARP, como o olaparib, o talazoparib, o rucaparib e o veliparib, elevam os danos no ADN ao impedirem a reparação de quebras de cadeia simples, prendendo as enzimas PARP no ADN e provocando a paragem das forquilhas de replicação. Esta acumulação de danos no ADN inibe indiretamente o hMLH3, impondo uma elevada exigência ao sistema de reparação de incompatibilidades que este não consegue satisfazer. O metotrexato e o 5-fluorouracilo interferem com a síntese de nucleótidos, que é crucial para a replicação e reparação do ADN. Ao limitarem a disponibilidade de nucleótidos, estes fármacos inibem indiretamente a hMLH3 ao reduzirem os substratos necessários para a síntese de ADN, levando a um stress de replicação em que a hMLH3 está activada. A gemcitabina esgota ainda mais o conjunto de desoxinucleótidos ao inibir a ribonucleótido redutase, que inibe indiretamente a hMLH3 ao prejudicar a síntese e a reparação do ADN, criando um ambiente em que a hMLH3 não pode funcionar eficazmente. Entre esses inibidores químicos, embora não visem diretamente o hMLH3, conduzem a uma inibição funcional do hMLH3, comprometendo a integridade dos sistemas de replicação e reparação do ADN, processos que são essenciais para o funcionamento adequado do hMLH3.