Inhibiteurs hMLH3

Les inhibiteurs courants de hMLH3 comprennent, entre autres, la camptothécine CAS 7689-03-4, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la trifluorothymidine CAS 70-00-8, le cisplatine CAS 15663-27-1 et la mitomycine C CAS 50-07-7.

Les inhibiteurs chimiques de hMLH3 peuvent exercer leurs effets inhibiteurs par le biais de divers mécanismes qui compromettent les processus de réplication et de réparation de l'ADN dans lesquels hMLH3 fonctionne normalement. La camptothécine et l'étoposide ciblent des enzymes essentielles de la réplication de l'ADN; en inhibant respectivement la topoisomérase I et II, ces composés créent un scénario dans lequel la fourche de réplication est déstabilisée ou arrêtée, ce qui entraîne une diminution de la fidélité de la réplication et une surcharge du système de réparation des mésappariements, y compris de hMLH3. La trifluridine, un analogue de nucléoside, s'incorpore à l'ADN et perturbe son fonctionnement normal. Il en résulte la formation de lésions de l'ADN, qui surchargent la capacité de réparation de protéines telles que la hMLH3. Le cisplatine et la mitomycine C provoquent la réticulation des brins d'ADN, créant des lésions complexes de l'ADN qui doivent être réparées. Les liaisons croisées générées peuvent saturer la capacité de réparation de hMLH3, entraînant une inhibition fonctionnelle de son activité.

Poursuivant l'inhibition indirecte de hMLH3, les inhibiteurs de PARP tels que l'Olaparib, le Talazoparib, le Rucaparib et le Veliparib augmentent les dommages à l'ADN en empêchant la réparation des cassures simple brin, en piégeant les enzymes PARP sur l'ADN et en provoquant l'arrêt des fourches de réplication. Cette accumulation de lésions de l'ADN inhibe indirectement l'hMLH3 en imposant au système de réparation des mésappariements une demande élevée qu'il ne peut satisfaire. Le méthotrexate et le 5-fluorouracile interfèrent avec la synthèse des nucléotides, qui est cruciale pour la réplication et la réparation de l'ADN. En limitant la disponibilité des nucléotides, ces médicaments inhibent indirectement hMLH3 en réduisant les substrats nécessaires à la synthèse de l'ADN, ce qui entraîne un stress de réplication où hMLH3 est active. La gemcitabine appauvrit encore le pool de désoxynucléotides en inhibant la ribonucléotide réductase, ce qui inhibe indirectement hMLH3 en entravant la synthèse et la réparation de l'ADN, créant un environnement dans lequel hMLH3 ne peut pas fonctionner efficacement. Ces inhibiteurs chimiques, bien qu'ils ne ciblent pas directement la hMLH3, entraînent une inhibition fonctionnelle de la hMLH3 en compromettant l'intégrité des systèmes de réplication et de réparation de l'ADN, processus qui sont essentiels au bon fonctionnement de la hMLH3.