GnT-III Inhibidores

Los inhibidores comunes de la GnT-III incluyen, entre otros, la Swainsonina CAS 72741-87-8, la Kifunensina CAS 109944-15-2, el Bencil-2-acetamido-2-deoxi-α-D-galactopiranósido CAS 3554-93-6, la Castanospermina CAS 79831-76-8 y la Deoxinojirimicina CAS 19130-96-2.

Los inhibidores químicos de la GnT-III se dirigen a varias etapas del procesamiento de los glicanos para impedir la función de la proteína. La swainsonina y la kifunensina son ejemplos destacados; la swainsonina actúa como inhibidor de la alfa-manosidasa II del Golgi, una enzima clave en el proceso de recorte de los residuos de manosa en las glicoproteínas N-ligadas. Dado que la función de la GnT-III es añadir una N-acetilglucosamina bisectante a los N-glicanos, la inhibición del recorte de manosa por la swainsonina interrumpe la formación de sustratos adecuados para la GnT-III, obstaculizando así su actividad enzimática. Del mismo modo, la kifunensina bloquea la mannosidasa I en el RE, lo que conduce a una acumulación de glicanos de alto contenido en manosa, que no son los sustratos preferidos de la GnT-III, limitando así indirectamente su acción. El bencil-2-acetamido-2-deoxi-α-D-galactopiranósido compite con el sustrato donante de la GnT-III, el UDP-GlcNAc, inhibiendo así la función glucosiltransferasa de la GnT-III por inhibición competitiva.

Otros inhibidores como la Castanospermina y la Deoxinojirimicina impiden el procesamiento de oligosacáridos N-ligados en el RE. Al hacerlo, impiden indirectamente que la GnT-III acceda a sus sustratos, ya que las estructuras de los glicanos no están adecuadamente maduradas para las modificaciones posteriores de la GnT-III en el Golgi. La desoximanojirimicina, con su acción inhibidora de la mannosidasa I, también contribuye a impedir el recorte de manosa, lo que conduce a un impedimento indirecto similar de la actividad de la GnT-III. El celgosivir y la 1-desoxinojirimicina, inhibidores de la alfa-glucosidasa I, contribuyen aún más a este tema al impedir el procesamiento inicial de los glicanos en el RE, que es necesario para la función de la GnT-III en el Golgi. La nojirimicina, el miglustat y la tunicamicina, a través de sus diversas acciones inhibitorias sobre los pasos iniciales de la glicosilación y el procesamiento de los glicanos, conducen a una reducción de la disponibilidad de sustratos de glicanos maduros para la GnT-III, inhibiendo así indirectamente su actividad. Por último, la brefeldina A altera la estructura y la función del Golgi, impidiendo el transporte de proteínas y, por tanto, de sustratos de glicanos del RE al Golgi, lo que provoca una inhibición indirecta de la GnT-III al bloquear el acceso del sustrato al sitio activo de la enzima en el Golgi.