GAD-25 Inhibitoren

Gängige GAD-25 Inhibitors sind unter underem 3-Mercaptopropionic acid CAS 107-96-0, Vigabatrin CAS 60643-86-9, L-Norvaline CAS 6600-40-4, Gabaculine CAS 59556-17-1 und Topiramate CAS 97240-79-4.

Chemische Inhibitoren von GAD-25 wirken über verschiedene Mechanismen und behindern die Fähigkeit des Enzyms, die Umwandlung von Glutamat in Gamma-Aminobuttersäure (GABA) zu katalysieren. Allylglycin konkurriert mit dem natürlichen Substrat von GAD-25, fügt sich in das aktive Zentrum ein und blockiert den Zugang zur katalytischen Maschinerie des Enzyms. In ähnlicher Weise ahmt die 4-Aminohex-5-ynoic Acid die Struktur des Substrats nach und konkurriert damit um die Bindung, was die Funktion des Enzyms behindert. L-Cycloserin konkurriert aufgrund seiner ähnlichen Struktur wie L-Glutamat um dieselben Bindungsstellen auf GAD-25 und behindert so die GABA-Synthese. In einem anderen Ansatz zielen 3-Mercaptopropionsäure und Aminooxyessigsäure auf den Cofaktor Pyridoxalphosphat (PLP) ab, der für die katalytische Aktivität von GAD-25 wesentlich ist. Durch Bindung an diesen Cofaktor stören diese Inhibitoren die Aktivität des Enzyms. Isatin hingegen macht sich die allosterischen Stellen von GAD-25 zunutze, indem es sich an sie bindet und eine Konformationsänderung herbeiführt, die zu einer verminderten Enzymaktivität führt.

Zusätzlich zu diesen Mechanismen bilden irreversible Inhibitoren wie Vigabatrin und Gabaculin kovalente Bindungen mit dem PLP-Cofaktor, was zu einer lang anhaltenden Verringerung der GABA-Synthese führt, da das Enzym an der Interaktion mit seinen Substraten gehindert wird. 5-Diazo-4-oxo-L-Norvalin funktioniert ähnlich, indem es das aktive Zentrum von GAD-25 kovalent modifiziert, wodurch die Aktivität des Enzyms effektiv ausgeschaltet wird. Phenelzin ist zwar weniger selektiv, schafft es aber dennoch, ein kovalentes Addukt mit dem PLP-Cofaktor von GAD-25 zu bilden, wodurch die Funktion des Enzyms blockiert wird. Topiramat schließlich nutzt eine Sulfamatgruppe, um mit dem aktiven Zentrum von GAD-25 zu interagieren, was zu einem Rückgang der GABA-Produktion führt. Jede dieser Chemikalien hemmt durch ihre individuellen Wechselwirkungen entweder mit dem aktiven Zentrum, dem PLP-Cofaktor oder den allosterischen Zentren von GAD-25 die Funktion des Enzyms und damit die GABA-Synthese.