eIF2α阻害剤

一般的なeIF2α阻害剤としては、Salubrinal CAS 405060-95-9、ISRIB、Guanabenz HCl CAS 23113-43-1、Eeyarestatin I CAS 412960-54-4、GSK 2606414 CAS 1337531-36-8が挙げられるが、これらに限定されない。

真核生物の翻訳開始因子2アルファ（eIF2α）阻害剤は、細胞内のタンパク質合成の調節において重要な役割を果たす多様な化学化合物のクラスを表しています。これらの阻害剤は、翻訳開始機構の重要な構成要素であるeIF2αのリン酸化状態を標的とします。eIF2αはタンパク質合成の主要な調節因子であり、メッセンジャーRNA（mRNA）からタンパク質への遺伝情報の流れを制御するスイッチとして機能します。通常の条件下では、eIF2αは翻訳開始複合体の形成を促進し、リボソームがタンパク質合成を開始できるようにします。

しかし、細胞が小胞体（ER）ストレス、酸化ストレス、ウイルス感染などのさまざまなストレスに直面すると、eIF2αは特定のセリン残基でリン酸化され、統合ストレス応答（ISR）の一環として翻訳が停止します。このリン酸化イベントは、活性eIF2αの利用可能性を減少させ、全体的なタンパク質合成を制限し、細胞がストレス条件に適応できるようにします。

eIF2α阻害剤のクラスには、さまざまな小分子や異なる作用機序を持つ化合物が含まれます。いくつかの阻害剤は、PERK（プロテインキナーゼRNA様小胞体キナーゼ）やGCN2（一般制御非抑制性2）など、eIF2αをリン酸化するキナーゼを直接標的とします。これらのキナーゼを阻害することにより、これらの化合物はeIF2αのリン酸化を防ぎ、正常な翻訳開始を回復させ、ストレスに対する細胞応答を効果的に打ち消します。

他の阻害剤、例えばISRIB（統合ストレス応答阻害剤）は、非活性のeIF2αを活性型に変換するためのグアニンヌクレオチド交換因子であるeIF2Bの活性を増強することによって機能します。eIF2B活性のこの増強は、リン酸化されたeIF2αの存在下でも効率的な翻訳開始を促進します。さらに、グアナベンツやサルブリナルのような化合物は、eIF2αのリン酸化を逆転させる役割を持つeIF2αホスファターゼPP1（プロテインホスファターゼ1）を調節することによって機能します。