C8α Inhibitoren

Gängige C8α Inhibitors sind unter underem Nafamostat mesylate CAS 82956-11-4, Cyclosporin A CAS 59865-13-3 und Andrographolide CAS 5508-58-7.

Chemische Inhibitoren von C8α wirken, indem sie die Komplementkaskade an verschiedenen strategischen Punkten stören und so die Beteiligung des Proteins am Membranangriffskomplex (MAC) wirksam verhindern. Eculizumab verhindert durch Bindung an C5 dessen Spaltung in C5a und C5b, ein entscheidender Schritt, der für die Bildung des MAC erforderlich ist, der C8α rekrutiert. Compstatin folgt einer ähnlichen Logik, wirkt aber früher in dem Signalweg; es verhindert die Spaltung von C3 und hält damit die Abfolge von Ereignissen auf, die zur Aktivierung und zum Aufbau des C5b-8-Komplexes führen würden, der für den Einbau von C8α in den MAC erforderlich ist. PMX205 und Avacopan sind beides Antagonisten des C5a-Rezeptors, die durch die Blockierung der nachgeschalteten Signalübertragung indirekt die Rekrutierung und funktionelle Aktivität von C8α im MAC verhindern. Nafamostatmesylat blockiert durch seine Breitspektrum-Hemmung von Serinproteasen die Bildung der C5-Konvertase, die für die Spaltung von C5 und folglich für die Rekrutierung von C8α entscheidend ist.

Weiterhin hemmen K76 COOH und ARC1905 die Bildung und Funktion des C5-Konvertase-Komplexes, wodurch wiederum die Spaltung von C5 und die anschließende Rekrutierung von C8α an den MAC verhindert wird. Benzylamin kann durch seine Wirkung als Serinproteaseinhibitor indirekt die Bildung des C5b-8-Komplexes verhindern, der C8α rekrutiert, indem es die an der Spaltung von C5 beteiligten Proteasen hemmt. Ecallantide zielt auf Kallikrein ab, eine weitere Protease im Komplementaktivierungsweg, die, wenn sie gehemmt wird, die Spaltung von C5 und damit die Einbindung von C8α in den MAC behindern würde. Cyclosporin A hat eine indirekte Wirkung, indem es Cyclophilin bindet, was mit der Hemmung der C3-Konvertase und den nachfolgenden nachgeschalteten Effekten verbunden ist, zu denen die Verhinderung der Rekrutierung von C8α in den sich bildenden MAC gehört. Schließlich greift Andrographolid in den NF-κB-Signalweg ein, der an der Regulierung der Transkription von Komplementfaktoren beteiligt ist. Durch die Hemmung dieses Weges wird die Spaltung von C5 reduziert, was wiederum indirekt die Rekrutierung von C8α an den MAC hemmt, was einen einzigartigen Ansatz darstellt, indem es auf regulatorische Transkriptionsfaktoren abzielt, die der Komplementaktivierungskaskade vorgeschaltet sind.