Aldehyde Dehydrogenase Inhibitoren

Gängige Aldehyde Dehydrogenase Inhibitors sind unter underem Disulfiram CAS 97-77-8, Cyanamide CAS 420-04-2, Daidzin CAS 552-66-9, Trichloroacetaldehyde-13C2 CAS 302-17-0 und Furazolidone CAS 67-45-8.

Chemische Inhibitoren der Aldehyd-Dehydrogenase nutzen verschiedene Mechanismen, um die Fähigkeit des Enzyms, die Oxidation von Aldehydverbindungen zu katalysieren, zu verhindern. Disulfiram bindet irreversibel an das Kupfer-Ion des Enzyms, eine entscheidende Komponente für seine katalytische Aktivität, und verhindert so den Oxidationsprozess von Aldehyden zu Säuren. In ähnlicher Weise behindert Cyanamid die Aldehyd-Dehydrogenase, indem es ein Thiocarbamoyl-Addukt mit einem Cystein-Rest am aktiven Zentrum bildet, das die Katalyse von Aldehyd-Substraten behindert. Coprin verwandelt sich in 1-Aminocyclopropanol, das dann mit dem NAD+-Cofaktor des Enzyms interagiert und ein stabiles Addukt bildet, das das aktive Zentrum effektiv blockiert. Diese Blockade verhindert die Oxidation von Aldehyden und deaktiviert im Wesentlichen die Funktion des Enzyms.

Daidzin weist ein selektives Hemmungsmuster auf, das auf die Aldehyd-Dehydrogenase 2 abzielt, indem es direkt an das aktive Zentrum des Enzyms bindet und dadurch den Stoffwechsel von Alkoholen zu Aldehyden verhindert. Bei der Metabolisierung von Chloralhydrat entstehen Verbindungen, die an das aktive Zentrum binden oder Cysteinreste verändern, die für die Aktivität des Enzyms wesentlich sind. Benzaldehyd wirkt als kompetitiver Inhibitor, der die Struktur der natürlichen Substrate nachahmt und das aktive Zentrum besetzt, wodurch das Enzym an der Verarbeitung anderer Aldehyde gehindert wird. 4-Diethylaminobenzaldehyd bildet eine Schiffsche Base mit einem Lysinrest im aktiven Zentrum, was die normale katalytische Aktivität auf Aldehydsubstrate behindert. Hohe Konzentrationen von Acetaldehyd können die Aldehyd-Dehydrogenase sättigen und ihre Fähigkeit, andere Substrate effizient zu metabolisieren, einschränken. Furazolidon und Methylglyoxal greifen in den NAD+-Cofaktor bzw. die Reste des aktiven Zentrums des Enzyms ein, wodurch die normale Interaktion mit Aldehydsubstraten gestört und somit die Enzymaktivität gehemmt wird. Omeprazol und Gossypol hemmen das Enzym über unterschiedliche Mechanismen; ersteres inaktiviert die Aldehyd-Dehydrogenase durch Bildung einer Disulfidbindung mit Cysteinresten, während letzteres an die NAD+-Bindungsstelle bindet und so die Regeneration des Cofaktors und die anschließende Oxidation der Aldehyde behindert.