ACP2 Inhibitoren

Gängige ACP2 Inhibitors sind unter underem Leupeptin hemisulfate CAS 55123-66-5, E-64 CAS 66701-25-5, Chloroquine CAS 54-05-7, Bafilomycin A1 CAS 88899-55-2 und Concanamycin A CAS 80890-47-7.

Chemische Inhibitoren von ACP2 können ihre hemmende Wirkung durch die Störung der lysosomalen Funktion und der Proteaseaktivität entfalten, die für die Rolle von ACP2 bei der Proteinverarbeitung wesentlich sind. Leupeptin beispielsweise zielt auf Protease-Aktivitäten ab, die für den normalen Umsatz von Proteinen innerhalb des Lysosoms, in dem ACP2 residiert und aktiv ist, von zentraler Bedeutung sind. Diese Störung kann zu einer Anhäufung von Proteinen und einem daraus resultierenden Ungleichgewicht in der proteolytischen Umgebung führen, was die Funktionalität von ACP2 beeinträchtigt. In ähnlicher Weise dient E-64 der irreversiblen Hemmung von Cysteinproteasen, was zu einer Anhäufung von unverarbeiteten Proteinen in den Lysosomen führt. Diese Anhäufung kann die optimale Funktion von ACP2 aufgrund einer veränderten proteolytischen Dynamik behindern. Eine andere verwandte Verbindung, Pepstatin A, ist zwar in erster Linie ein Asparagin-Proteaseinhibitor, kann aber auch das lysosomale proteolytische Milieu verändern. Indem er die Funktion dieser Enzyme behindert, kann er indirekt die Aktivität von ACP2 beeinflussen, indem er die Proteinabbaupfade innerhalb des Lysosoms verändert.

Das saure Milieu in den Lysosomen ist für die Aktivität von ACP2 von entscheidender Bedeutung, und mehrere Inhibitoren wirken durch Störung dieses empfindlichen pH-Gleichgewichts. Chloroquin und Bafilomycin A1 beispielsweise hemmen die Ansäuerung von Lysosomen, wobei Chloroquin die Ansäuerung direkt behindert und Bafilomycin A1 auf die V-ATPase-Pumpe wirkt, die für den Protonentransport in das Lysosom wichtig ist. Wenn das saure Milieu gestört ist, wird die Aktivität von ACP2 durch den nicht optimalen pH-Wert beeinträchtigt. Concanamycin A, ein weiterer V-ATPase-Hemmer, teilt diesen Mechanismus der Erhöhung des lysosomalen pH-Werts und trägt damit weiter zu einem für die ACP2-Aktivität ungünstigen Umfeld bei. Die Aufrechterhaltung der zellulären Integrität ist eine weitere indirekte Methode zur Beeinflussung der ACP2-Aktivität, wie sie bei Z-VAD-FMK zu beobachten ist. Durch die Verhinderung der Apoptose kann dieser Caspase-Inhibitor die zelluläre Integrität aufrechterhalten und die Freisetzung und den anschließenden Abbau von lysosomalen Inhalten, einschließlich ACP2, verhindern. Die Hemmung anderer lysosomaler Proteasen, wie Cathepsin B und Cathepsin L, durch spezifische Inhibitoren stört ebenfalls die normale proteolytische Aktivität innerhalb der Lysosomen, was indirekt die Funktion von ACP2 beeinflussen kann. Diese Störung kann auf eine veränderte Proteasezusammensetzung und -aktivität innerhalb des Lysosoms zurückzuführen sein. Darüber hinaus können Proteasominhibitoren wie MG-132 und Lactacystin zu einer Anhäufung von Proteinen führen, was sich indirekt auf die lysosomalen Stoffwechselwege auswirkt und möglicherweise die ACP2-Aktivität hemmt, indem es die Substratverfügbarkeit verändert. Schließlich erhöht Ammoniumchlorid den lysosomalen pH-Wert, wodurch das saure Milieu, das ACP2 für eine optimale Funktion benötigt, gestört wird, und hemmt so seine Aktivität.