XPV Inibidores

Os inibidores comuns do XPV incluem, entre outros, a tricostatina A CAS 58880-19-6, o olaparib CAS 763113-22-0, o veliparib CAS 912444-00-9, o rucaparib CAS 283173-50-2 e o talazoparib CAS 1207456-01-6.

Os inibidores químicos da proteína XPV funcionam principalmente através de mecanismos indirectos que aumentam a carga sobre a maquinaria de reparação do ADN em que a XPV opera. A tricostatina A, um inibidor da histona desacetilase, modifica a estrutura da cromatina, o que pode alterar a expressão genética e inibir indiretamente a atividade da proteína XPV na reparação do ADN através da síntese de translesões. Os inibidores da PARP, como o olaparib, o veliparib, o rucaparib e o talazoparib, dificultam as vias de reparação do ADN mediadas pela PARP, conduzindo a uma acumulação de danos no ADN que exige a reparação através de vias alternativas, incluindo a síntese de translesões. O aumento da procura destas vias pode afetar indiretamente a função da proteína XPV ao exacerbar a carga sobre a maquinaria de reparação do ADN, conduzindo potencialmente a uma inibição da atividade da proteína XPV. Do mesmo modo, o NU7441, ao inibir a DNA-PK, transfere a procura de reparação para a síntese de translesões, afectando o papel da proteína XPV.

Inibidores adicionais que visam vários componentes da resposta aos danos no ADN contribuem ainda mais para a inibição indireta da proteína XPV. O Mirin perturba o complexo MRN, essencial para a reparação das quebras de cadeia dupla do ADN, o que pode resultar num aumento do número de lesões não reparadas e inibir indiretamente a proteína XPV ao saturar a via de síntese de translesões. Os inibidores da ATM quinase, como o KU-55933 e o KU-60019, impedem a resposta às quebras de cadeia dupla do ADN, inibindo indiretamente a proteína XPV ao aumentar a carga na via de síntese de translesões. A Wortmannin e o LY294002, como inibidores da PI3 quinase, também inibem a DNA-PK e a ATM, aumentando os danos no ADN e sobrecarregando a via de síntese de translesões, que envolve a proteína XPV. Por último, o PF-477736, um inibidor da Chk1, perturba os controlos do ponto de verificação do ciclo celular, levando a um aumento dos erros no ADN que são geridos pela síntese de translesões, inibindo indiretamente a atividade da proteína XPV. Estes inibidores químicos realçam coletivamente a dependência da proteína XPV de uma rede de reparação do ADN equilibrada e funcional e demonstram como perturbações nesta rede podem inibir indiretamente o papel essencial da proteína na manutenção da estabilidade genómica.