XBP-1 Ativadores

Os activadores comuns da XBP-1 incluem, entre outros, a tapsigargina CAS 67526-95-8, a tunicamicina CAS 11089-65-9, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a brefeldina A CAS 20350-15-6 e o sal de sódio do ácido tauroursodeoxicólico CAS 14605-22-2.

Os activadores da XBP-1 funcionam principalmente através da iniciação ou modulação das vias de stress do retículo endoplasmático (RE). A XBP-1 é predominantemente activada através da resposta às proteínas não dobradas (UPR), que é um mecanismo de defesa celular contra a acumulação de proteínas mal dobradas no RE. Compostos como a tapsigargina, a tunicamicina e o DTT podem provocar diretamente o stress do RE, perturbando a homeostase do cálcio, inibindo a glicosilação ligada a N ou quebrando as ligações dissulfureto, respetivamente. Estes processos culminam na ativação de XBP-1 como resposta para atenuar o stress. Os inibidores do proteassoma, como o MG132, e os desreguladores do tráfico do RE, como a Brefeldina A, também induzem o stress do RE, activando assim a XBP-1. O ácido betulínico e o ácido valpróico actuam de forma semelhante, iniciando o stress do RE e provocando indiretamente a ativação de XBP-1.

Por outro lado, certos produtos químicos como o ácido tauroursodeoxicólico e o 4-fenilbutirato de sódio funcionam aliviando o stress do RE, mas conseguem aumentar a atividade da XBP-1. Indiretamente, fazem pender a balança a favor da XBP-1 ativa, atenuando os factores que inibiriam a sua ativação. O AICAR, um ativador da AMPK, pode influenciar a ativação da XBP-1 em condições de stress metabólico. O Salubrinal e a Eeyarestatin I têm um papel mais especializado, com o primeiro a inibir a desfosforilação do eIF2α e o segundo a inibir a degradação associada ao ER. Ambos os processos aumentam o stress do ER, conduzindo assim a uma maior ativação de XBP-1. Em geral, os activadores de XBP-1 constituem um grupo quimicamente diverso, unido pelo seu objetivo comum: a ativação de XBP-1 através de vários mecanismos centrados nas vias de stress do ER.