TXR1 Ativadores

Os activadores comuns do TXR1 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, a ionomicina CAS 56092-82-1, o A23187 CAS 52665-69-7 e a calicilina A CAS 101932-71-2.

Os activadores químicos do TXR1 podem influenciar a atividade da proteína através de várias vias de sinalização intracelular. A forskolina, por exemplo, tem como alvo direto a adenilato ciclase para aumentar os níveis de AMP cíclico (cAMP) nas células. A elevação do AMPc pode ativar a proteína quinase A (PKA), que por sua vez pode fosforilar e ativar o TXR1. Do mesmo modo, sabe-se que o 12-Miristato-13-Acetato de forbol (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), que pode fosforilar o TXR1, levando à sua ativação no contexto da sinalização. Um outro produto químico, a ionomicina, facilita o influxo de iões de cálcio, activando assim as cinases dependentes da calmodulina capazes de fosforilar e ativar o TXR1. Em conjunto, o A23187, um ionóforo de cálcio, aumenta os níveis de cálcio intracelular que pode ativar cinases dependentes do cálcio que, por sua vez, activam o TXR1.

Além disso, a calicilina A pode manter o TXR1 num estado ativo, inibindo as proteínas fosfatases, que normalmente desfosforilam e inactivam o TXR1. A tapsigargina perturba a homeostase do cálcio inibindo a Ca2+-ATPase do Retículo Sarco/Endoplasmático (SERCA), levando à ativação de cinases a jusante que podem fosforilar e ativar o TXR1. O KN-93, ao inibir a CaMKII, pode alterar a sinalização do cálcio o suficiente para resultar na ativação de vias alternativas que conduzem à ativação do TXR1. Os inibidores da MEK, como o PD 98059 e o U0126, podem alterar a dinâmica da sinalização celular de tal forma que as vias alternativas compensatórias são reguladas positivamente, resultando na ativação do TXR1. O inibidor da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) LY294002 também pode alterar as cascatas de sinalização de forma a ativar o TXR1. O ácido ocadaico, à semelhança da calicilina A, impede a desfosforilação do TXR1 através da inibição das proteínas fosfatases, resultando na sua ativação sustentada. Por último, o H-89, um inibidor da PKA, pode ativar indiretamente o TXR1, fazendo com que as células aumentem os mecanismos de sinalização alternativos que levam à ativação do TXR1, compensando a via inibida da PKA.