Tmed11 Ativadores

Os activadores comuns do Tmed11 incluem, entre outros, o PMA CAS 16561-29-8, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomicina CAS 56092-82-1, a tapsigargina CAS 67526-95-8 e a anisomicina CAS 22862-76-6.

Os activadores químicos da proteína 27 da caixa F e do domínio WD-40 utilizam várias vias de sinalização celular para iniciar a sua fosforilação e subsequente ativação. O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) visa especificamente a proteína quinase C (PKC), que pode fosforilar diretamente a proteína 27 da caixa F e do domínio WD-40. Do mesmo modo, a forskolina actua aumentando os níveis intracelulares de AMPc, activando assim a proteína quinase A (PKA), que também serve para fosforilar a caixa-F e a proteína 27 com domínio WD-40. A ionomicina funciona aumentando as concentrações intracelulares de cálcio, o que ativa as proteínas quinases dependentes de cálcio/calmodulina (CaMK), que são capazes de fosforilar também a caixa F e a proteína 27 do domínio WD-40. A tapsigargina perturba a homeostase do cálcio ao inibir a Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (SERCA), provocando um aumento dos níveis de cálcio citosólico que, de forma semelhante, ativa as CaMKs e conduz à fosforilação da F-box e da proteína 27 com domínio WD-40.

Outros activadores químicos funcionam através de mecanismos diferentes, mas atingem o mesmo objetivo de fosforilar e ativar a caixa F e a proteína 27 com domínio WD-40. A anisomicina inicia uma resposta ao stress que ativa as proteínas quinases activadas pelo stress (SAPK), como a JNK, que, por sua vez, pode fosforilar a F-box e a proteína 27 com domínio WD-40. Por outro lado, o ácido ocadaico inibe as proteínas fosfatases, que normalmente desfosforilam as proteínas, mantendo assim a F-box e a proteína 27 do domínio WD-40 num estado fosforilado e ativo. De forma semelhante, a calicilina A também inibe as proteínas fosfatases, o que leva a uma fosforilação sustentada da F-box e da proteína 27 com domínio WD-40. Por outro lado, a estauroporina, a baixas concentrações, pode ativar certas cinases que podem fosforilar a caixa-F e a proteína 27 do domínio WD-40. O galato de epigalocatequina (EGCG) inibe algumas proteínas cinases, o que pode levar à ativação de cinases alternativas capazes de fosforilar a proteína 27 da caixa F e do domínio WD-40. A esfingosina e a bisindolilmaleimida I podem ativar cascatas de cinases que podem levar à fosforilação da caixa F e da proteína 27 com domínio WD-40. Por último, o dibutiril AMPc, um análogo do AMPc, ativa a PKA, contribuindo ainda mais para o cenário de fosforilação que regula a atividade da proteína 27 da caixa F e do domínio WD-40.