TFIIA Inibidores

Os inibidores comuns da TFIIA incluem, entre outros, a triptolida CAS 38748-32-2, a α-Amanitina CAS 23109-05-9, a DRB CAS 53-85-0, o cloridrato de flavopiridol CAS 131740-09-5 e a actinomicina D CAS 50-76-0.

Os inibidores químicos do Fator de Transcrição IIA (TFIIA) operam através de vários mecanismos para impedir o funcionamento adequado desta proteína essencial no processo de iniciação da transcrição. A triptolida é um desses inibidores que interrompe a atividade de transcrição ao nível do núcleo, impedindo a montagem da maquinaria de transcrição no local do promotor, bloqueando assim a ligação do TFIIA ao complexo de ADN. Do mesmo modo, a distamicina B (DrB) liga-se ao sulco menor do ADN, criando uma barreira física à TFIIA e impedindo assim o seu acesso aos locais de ligação ao ADN. Esta ação resulta na inibição funcional da TFIIA no complexo de iniciação da transcrição. A actinomicina D exerce o seu efeito inibitório intercalando-se no ADN no local do complexo de iniciação da transcrição, obstruindo a RNA polimerase II e, consequentemente, impedindo o alongamento da cadeia de ARN em que a TFIIA está envolvida na iniciação. Um outro agente intercalante do ADN, a mitoxantrona, também impede a função da TFIIA, provocando quebras no ADN e obstruindo os processos de transcrição.

A oxaliplatina, que forma aductos de ADN e ligações cruzadas, afecta de forma semelhante a funcionalidade da TFIIA, alterando a estrutura do ADN e impedindo a formação do complexo necessário para o início da transcrição. A α-Amanitina tem como alvo específico a RNA polimerase II, inibindo assim indiretamente o papel da TFIIA na iniciação da transcrição, ao impedir a maquinaria que auxilia. O etoposido e a camptotecina, que têm como alvo a topoisomerase II e I, respetivamente, provocam danos no ADN e a estabilização dos complexos ADN-topoisomerase, impedindo assim o desenrolar do ADN necessário para que a TFIIA funcione eficazmente. A cordicepina, um análogo de nucleósido, termina prematuramente o alongamento da cadeia de ARN, inibindo indiretamente a TFIIA ao parar o processo de transcrição que esta facilita. O flavopiridol inibe a CDK9, que faz parte do complexo P-TEFb, necessário para a elongação da transcrição para além dos locais de pausa próximos do promotor, reduzindo assim o início da transcrição onde a TFIIA está ativa. Por último, a brefeldina A perturba o tráfico intracelular, o que conduz indiretamente à inibição da TFIIA ao afetar o transporte e a localização de factores de transcrição e co-factores essenciais.