TDP2 Ativadores

Os activadores comuns de TDP2 incluem, entre outros, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, o teniposido CAS 29767-20-2, a doxorrubicina CAS 23214-92-8, a mitoxantrona CAS 65271-80-9 e o cloridrato de amsacrina CAS 54301-15-4.

Os activadores da TDP2 são uma classe de compostos que aumentam a atividade funcional da TDP2, uma fosfodiesterase 5'-tirosil do ADN que desempenha um papel fundamental na reparação celular dos danos no ADN, em particular os danos resultantes de complexos de clivagem da topoisomerase II paralisados. Os compostos acima enumerados são principalmente inibidores da topoisomerase II ou agentes danificadores do ADN que aumentam a procura celular da atividade da TDP2, estabilizando os complexos ADN-topoisomerase II ou provocando quebras no ADN que a TDP2 está especialmente apta a reparar. O etoposido e o teniposido são exemplos clássicos de activadores da TDP2, uma vez que o seu modo de ação produz diretamente o tipo de lesões do ADN que a TDP2 é conhecida por reparar. Ao estabilizarem o complexo ADN-topoisomerase II, criam um substrato para a TDP2, que actua depois para reparar a ligação cruzada ADN-proteína e restaurar a integridade do ADN. Da mesma forma, a doxorrubicina e a mitoxantrona intercalam-se no ADN e inibem a topoisomerase II, levando a quebras de cadeia dupla e à formação de complexos de clivagem que requerem TDP2 para a sua resolução. A amsacrina e o dexrazoxano aumentam a atividade da TDP2 induzindo a clivagem do ADN mediada pela topoisomerase II ou quelando o ferro, que é necessário para a atividade catalítica da topoisomerase II, respetivamente.

Outros compostos, como a elipticina, a merbarona e a série ICRF (ICRF-193 e ICRF-187), contribuem para a ativação da TDP2 alterando a atividade ou a conformação da topoisomerase II, criando danos no ADN que precipitam a necessidade de reparação mediada pela TDP2. O sobuzoxano, através da criação de ligações cruzadas entre cadeias, e o topotecano, como inibidor da topoisomerase I, necessitam indiretamente da função reforçada da TDP2, acrescentando à complexa rede de danos e reparação do ADN em que a TDP2 é um interveniente fundamental. Nomeadamente, embora o topotecano vise principalmente a topoisomerase I, as quebras de cadeia simples resultantes podem aumentar indiretamente a atividade da TDP2 devido à interação entre diferentes vias de reparação do ADN que tentam resolver a complexa resposta aos danos no ADN.