SmB Ativadores

Os activadores SmB comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5, a ionomiacina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8 e o LY 294002 CAS 154447-36-6.

Os activadores químicos da SmB funcionam através de cascatas de sinalização celular complexas para aumentar a sua atividade no processamento do ARN e nos eventos de splicing. A forskolina actua como um ativador fundamental ao estimular a adenilil ciclase, que catalisa a conversão de ATP em AMPc, levando à ativação da PKA. Esta cascata resulta na fosforilação de vários substratos que são cruciais para o papel da SmB no splicing do RNA, aumentando assim indiretamente a sua atividade. O galato de epigalocatequina (EGCG) contribui para o reforço funcional da SmB através da inibição de determinadas cinases que, de outro modo, poderiam fosforilar substratos de forma a competir com a atividade da SmB, assegurando assim um estado de fosforilação ideal para a função da SmB. Do mesmo modo, o PMA ativa a PKC, que pode fosforilar e, assim, aumentar a ação da SmB na montagem do complexo spliceossomal, enquanto a inibição da PI3K pelo LY294002 pode modular a via de sinalização da AKT, influenciando o estado de fosforilação das proteínas de processamento do ARN e aumentando indiretamente a atividade da SmB.

Em conjunto com estes, a ionomicina aumenta os níveis de cálcio intracelular, o que pode ter impacto nas cinases e fosfatases dependentes do cálcio que regulam a atividade da SmB, enquanto a tapsigargina, ao perturbar a homeostase do cálcio, promove indiretamente o papel da SmB nos processos celulares dependentes da sinalização do cálcio. A estaurosporina, ao inibir um amplo espetro de proteínas quinases, pode libertar a SmB de fosforilações inibitórias, aumentando assim indiretamente a sua capacidade funcional. A anisomicina e o U0126, através da ativação da JNK e da inibição da MEK1/2, respetivamente, podem alterar os padrões de fosforilação que favorecem a atividade da SmB no processamento do ARNm. A esfingosina-1-fosfato, ao atuar nos receptores acoplados à proteína G, pode iniciar cascatas de sinalização que reforçam o papel da SmB no splicing do ARN. Por outro lado, o db-cAMP, como análogo do AMPc, e a Bisindolilmaleimida I, através da inibição da PKC, podem ativar vias alternativas para aumentar indiretamente o estado de fosforilação e a funcionalidade da SmB, mostrando como diversas modulações bioquímicas convergem para regular a atividade da SmB no seu meio celular específico.