PLA1A Inibidores

Os inibidores comuns da PLA1A incluem, mas não se limitam a AACOCF3 CAS 149301-79-1, MAFP CAS 188404-10-6, ácido benzofurano-2-carboxílico CAS 496-41-3, LY 303511 CAS 154447-38-8 e Manoalide CAS 75088-80-1.

Os inibidores da PLA1A apresentam uma gama diversificada de mecanismos, cada um adaptado para impedir um aspeto específico da ação enzimática da PLA1A ou das suas vias associadas. O AACOCF3 e a lactona de bromoenol são exemplos que visam a enzima indiretamente. O AACOCF3 inibe a PLA2, reduzindo a disponibilidade de ácido araquidónico, um substrato da PLA1A. A lactona de bromoenol actua inibindo as fosfolipases independentes de Ca2+, como a iPLA2, o que leva a uma diminuição do substrato disponível para a PLA1A. Por outro lado, compostos como o MAFP e a Manoalida actuam na inibição direta da enzima. O MAFP liga-se ao local ativo da PLA1A, bloqueando assim a sua capacidade de hidrolisar fosfolípidos. A Manoalida atinge um resultado semelhante, mas utiliza um mecanismo distinto - forma uma ligação covalente com a serina no local ativo da enzima, inactivando a PLA1A.

A edelfosina oferece outra camada de complexidade ao afetar o microambiente celular. Este composto interfere com as jangadas lipídicas onde a PLA1A está frequentemente ativa, perturbando assim o seu envolvimento funcional com os seus substratos. Numa linha de ação diferente, o RHC 80267 inibe a DAG lipase, que bloqueia a conversão de DAG em MAG, anulando efetivamente a formação de substrato para a PLA1A. O BEL e o FKGK18 são inibidores da iPLA2 que servem para esgotar as reservas de ácidos gordos livres, que são substratos para a PLA1A. O DEDA e o PACOCF3 inibem diretamente a PLA1A, obstruindo o seu sítio ativo. O DEDA interrompe a interação enzima-substrato através da oclusão do sítio ativo, enquanto o PACOCF3 interrompe a tríade catalítica da enzima.